[發明專利]一種氮芥脂質體及其制備方法

在審

• 申請號: 201410261737.9
• 申請日: 2014-06-12
• 公開（公告）號: CN103989636A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 李新松;方碩
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/661;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 馮慧

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物氮芥的脂質體制劑及其制備方法。

背景技術

氮芥是最早應用于臨床腫瘤治療的一類烷化劑，對慢性淋巴細胞白血病、淋巴肉瘤、何杰金氏病、卵巢癌等多種癌癥具有治療效果。由于氮芥是一種無結構專一性的抗腫瘤基團，無論是游離的還是與各種載體相連，都具有抗腫瘤作用。然而，氮芥類藥物在水溶液中的溶解度低且易水解，其療效和制劑的發展都受到了限制。因此，對氮芥類化合物進行結構修飾，通過改善藥物的形式增加藥物溶解度和穩定性以提高藥效、降低毒性和副作用是氮芥類藥物研究熱點與重點。

脂質體是一種排列有序的脂質雙分子層組成的單層或多層囊泡，有類似生物膜的雙分子層結構，脂質體的主要成分為磷脂，脂質體雙分子層結構使其能成為親脂性和親水性藥物載體。脂質體作為藥物載體用于腫瘤治療，具有靶向性、淋巴定向性等特點，因其可以增加藥物療效，降低毒副作用，而越來越受關注。然而，脂質體制劑普遍存在對疏水性藥物載藥量低，且在代謝、貯藏等過程中易出現藥物滲漏的現象，因此使得藥物藥效發揮受到限制，影響了其在腫瘤治療領域的進一步應用。

氮芥可以用脂質體包封，最大的問題是氮芥分子易于漏出，顯著影響藥效的發揮。因此，有必要開發穩定性好的氮芥脂質體，用于各種腫瘤的治療。

發明內容

本發明目的在于提出一種氮芥脂質體及其制備方法。

技術方案：

本發明提供了一種氮芥脂質體及其制備方法。

所述氮芥脂質體是由二氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物自組裝成的囊泡狀微球或二氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物與輔料自組裝成的囊泡狀微球。

所述的二氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物為二苯甲酸氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物或二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物中的任意一種或兩種的任意比混合物。

所述的輔料為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酸磷脂酰膽堿或膽固醇中任意一種或幾種的任意比混合物。脂質體中二氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物的摩爾百分含量為1％-100％。

所述的脂質體的平均粒徑為50-300nm。

本發明的氮芥脂質體的制備方法，將二氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物或者二氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物和輔料的混合物，溶解于有機溶劑，旋蒸干溶劑，加入水溶液水化，得到氮芥脂質體。

所述的有機溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一種或幾種的任意比混合物。

所述的水溶液為磷酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、氯化鈉溶液和葡萄糖溶液中的一種或幾種的任意比混合物。

水化溫度為20-70℃。

所述的輔料為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酸磷脂酰膽堿或膽固醇中任意一種或幾種的任意比混合物。

本發明采用的二氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物是二苯甲酸氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物(I)和二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物(II)，具體結構式如下：

本發明的氮芥脂質體可以用于乳腺癌等各種腫瘤的治療。

有益效果：

1.本發明所涉及的氮芥脂質體的載藥量高，載藥量范圍為1％-100％(摩爾含量)。

2.本發明所涉及的氮芥脂質體組分簡單，可以不需要膽固醇等添加劑。

3.本發明所涉及的氮芥脂質體采用二氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物自組裝，穩定性特別好。

4.本發明所涉及的氮芥脂質體對腫瘤細胞毒性高，具有靶向性。

5.本發明所涉及的氮芥脂質體制備過程簡單，便于工業化生產。

附圖說明：

圖1氮芥脂質體的透射電鏡圖。

圖2氮芥脂質體的粒徑掃描圖，縱坐標為強度，橫坐標為粒徑(納米)。

圖3氮芥脂質體存在下的乳腺癌細胞存活率(橫坐標為濃度，微克/毫升)，其中，■為二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物脂質體，▼為二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物和二硬脂酸磷脂酰膽堿共混脂質體(摩爾比75:25)，●為二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物和二硬脂酸磷脂酰膽堿共混脂質體(摩爾比50:50)，▲為二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物和二硬脂酸磷脂酰膽堿共混脂質體(摩爾比25:75)。

具體實施方式

下述通過實施例進一步說明本發明，但本發明不限于以下實施例。

原料二苯甲酸氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物(I)或二苯丁酸氮芥-甘油磷脂酰膽堿化合物(II)由實驗室合成,方法見參照例1和2。

參照例1