[發明專利]咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸芐酯，其合成，活性及應用

有效

• 申請號: 201410261205.5
• 申請日: 2014-06-13
• 公開（公告）號: CN105294829B
• 公開（公告）日: 2018-07-27
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;彭玉龍
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/068
• 分類號: C07K5/068;C07K1/02;A61K38/05;A61P35/00;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式3H?咪唑并[4，5?c]吡啶?6?甲酰?N^G?NO₂?Arg?Ala?OBzl，公開了它的制備方法、公開了它對腫瘤細胞增殖的抑制作用，公開了它對腫瘤生長的抑制作用，還公開了它的抗血栓活性。

發明領域

本發明涉及3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg-Ala-OBzl，涉及它的制備，涉及它對腫瘤細胞增殖的抑制作用，涉及它對腫瘤生長的抑制作用，進一步涉及它的抗血栓活性。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

癌癥是一組可影響身體任何部位的多種疾病的通稱。使用的其它術語為惡性腫瘤和贅生物。據世界衛生組織統計，癌癥是世界上的頭號死因之一，尤其是在發展中國家。而全世界癌癥死亡人數預計將繼續上升，到2030年將超過1310萬。因此，開發新的高效，低毒，毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是新藥研究的重要課題之一。

隨著對腫瘤特性和發病本質的認識，發明人曾經公開下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸殘基)在1μmol/kg劑量下顯示良好的抗腫瘤活性。通過進一步研究發明人認識到，在3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之間插入N^G-NO₂-Arg殘基，不僅可以延緩它的代謝達到提高抗腫瘤活性的目的，而且可以增加抗血栓活性。血栓是危害腫瘤患者預后的并發癥。通過這種修飾，獲得具有抗腫瘤和抗血栓雙重活性的化合物，具有良好的臨床應用前景。根據這些認識，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg-Ala-OBzl。

本發明的第二個內容是提供制備3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg-Ala-OBzl的合成方法，該方法包括：

(1)L-組氨酸在稀硫酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合生成6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸轉化為6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高錳酸鉀氧化為3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；

(5)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸與N^G-NO₂-Arg-OBzl偶聯得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰N^G-NO₂-Arg-OBzl；

(6)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg；

(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-N^G-NO₂-Arg與L-Ala-OBzl偶聯得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰N^G-NO₂-Arg-Ala-OBzl。