[發(fā)明專利]一種超順磁性納米顆粒及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410252931.0
• 申請日: 2014-06-09
• 公開（公告）號: CN104069516B
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 古宏晨;段友容;肖旺釧;趙濤
• 申請（專利權(quán)）人: 上海羧菲生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K49/12
• 代理公司: 上海旭誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司31220
• 代理人: 鄭立

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于納米技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種超順磁性納米顆粒。

背景技術(shù)

磁共振成像(MRI)是利用生物體內(nèi)不同組織的氫質(zhì)子表現(xiàn)出不同的核磁共振信號這一特性，利用計算機(jī)處理信號并重建圖像的一種技術(shù)。當(dāng)正常組織與病變組織的磁共振信號差異不明顯時，會造成MRI診斷困難，這時就需要引入磁共振成像造影劑，提高組織對比度。磁共振造影劑可以有效的縮短組織氫質(zhì)子的橫向弛豫時間(T2增強(qiáng))或縱向弛豫時間(T1增強(qiáng))，增強(qiáng)圖像對比度。通常用縱向弛豫率r1和橫向弛豫率r2來表示對比增強(qiáng)的效率。造影劑又可分為正性造影劑(T1造影劑，圖像變亮)和負(fù)性造影劑(T2造影劑，圖像變暗)。

MRI造影劑主要有順磁性造影劑和超順磁性造影劑兩大類。目前常用的順磁性造影劑是釓離子的配合物，如二乙二胺醋酸釓(Gd-DTPA)。但這種造影劑靜脈注射后會迅速進(jìn)入細(xì)胞間隙，導(dǎo)致成像時間縮短，為保持足夠的對比度，需注射較大劑量。另外，由于順磁性造影劑只適用于增強(qiáng)組織的T1信號，因而用途較為有限。超順磁性造影劑主要由四氧化三鐵(Fe3O4)納米顆粒構(gòu)成，不僅可以用于T1信號成像，也可以用于T2信號成像，比順磁性造影劑具有更強(qiáng)的磁共振增強(qiáng)效果。

作為超順磁性MRI造影劑的Fe3O4納米顆粒，其在血液中的分散穩(wěn)定及循環(huán)時間與納米顆粒的表面結(jié)構(gòu)和性質(zhì)有關(guān)。為了延長納米顆粒的循環(huán)時間，對顆粒表面進(jìn)行修飾，阻止蛋白吸附是常用的策略，目前通常的技術(shù)是采用多糖、聚乙二醇(PEG)和PEG衍生物等高分子來對Fe3O4納米顆粒表面進(jìn)行修飾，來延長納米顆粒的循環(huán)時間。中國發(fā)明專利CN101474414B公開了一種葡聚糖包裹納米粒子的制備和應(yīng)用技術(shù)，但是由于葡聚糖的聚合物鏈上的功能基團(tuán)是羥基，配位能力差，僅能對納米顆粒實(shí)施物理的包裹作用，難以實(shí)現(xiàn)和納米顆粒表面高密度的化學(xué)結(jié)合。中國發(fā)明專利CN102380109B公開了一種兩親性多糖包裹納米粒子造影劑的方法，該方法依靠與葡聚糖鏈段連接的疏水鏈段對納米顆粒進(jìn)行包裹，只能適用于疏水性的納米顆粒，限制了其應(yīng)用。中國發(fā)明專利CN102218150B公開了一種乳糖化或PEG化葡聚糖修飾納米Fe3O4造影劑的方法，由于PEG的配位能力差，需要進(jìn)行羧基化處理，變成其衍生物后才能再包覆到Fe3O4納米顆粒表面，使得制備過程復(fù)雜。目前的技術(shù)都不能對修飾的位點(diǎn)進(jìn)行精確的控制，獲得表面致密的結(jié)合，往往會造成Fe3O4納米顆粒水力學(xué)尺寸增大或血液循環(huán)時間的縮短。因此，有必要發(fā)展新的技術(shù)解決Fe3O4納米顆粒表面修飾的問題。

兩性離子聚電解質(zhì)高分子是近年發(fā)展起來的一種新型抗吸附材料，按照兩性離子在聚合物鏈上的分布情況，又可以分為聚兩性電解質(zhì)型(polyampholyte)和甜菜堿型兩性聚電解質(zhì)(polybetaine)。Polyampholyte是指聚合物重復(fù)單元上帶有一個正電荷或一個負(fù)電荷，正負(fù)電荷重復(fù)單元隨機(jī)或有規(guī)分布在主鏈上。而Polybetaine是指聚合物重復(fù)單元上同時具有正電荷和負(fù)電荷，正電荷的總量和負(fù)電荷的總量總是相等的。美國華盛頓大學(xué)的江紹毅課題組報道了采用聚羧酸甜菜堿高分子(pCB)對人血清/血漿中蛋白的抗吸附性能，見參考文獻(xiàn)(Langmuir2009,25(19),11911–11916.)，發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的抗蛋白吸附的性能，但是由于修飾的表面是平板固體表面，尚不能解決納米顆粒的表面修飾問題。近來研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，采用高分子修飾納米顆粒時，高分子修飾的結(jié)合位點(diǎn)的密度對修飾的效果有重要的影響，通常結(jié)合位點(diǎn)的密度越高，穩(wěn)定分散及抗蛋白吸附的效果越好，但是由于技術(shù)的限制目前很難得到納米顆粒表面高分子的結(jié)合位點(diǎn)高于0.4個位點(diǎn)的修飾，見參考文獻(xiàn)(Biomaterials2006,27(6),847–855.)，因而尋找新的表面修飾結(jié)構(gòu)和表面修飾方法，具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種超順磁性納米顆粒及其制備方法與應(yīng)用，能對Fe3O4納米顆粒表面修飾的位點(diǎn)進(jìn)行精確的控制，獲得表面致密的結(jié)合，制備所得的兩性離子聚電解質(zhì)高分子修飾的超順磁性納米顆粒水力學(xué)尺寸一致性好、穩(wěn)定分散性和抗蛋白吸附的效果優(yōu)越，作為造影劑使用能延長成像時間，具有良好的成像效果。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種超順磁性納米顆粒，包括位于核心的氧化鐵納米顆粒和修飾在氧化鐵納米顆粒表面的兩性離子聚電解質(zhì)高分子，所述兩性離子聚電解質(zhì)高分子與所述氧化鐵顆粒表面結(jié)合位點(diǎn)的密度高于2個位點(diǎn)/平方納米。