[發明專利]一種包含鹽酸昂丹司瓊固體分散體的口腔速釋膜劑

有效

• 申請號: 201410250029.5
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN104000801A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 趙忠熙;魏婷;董愛梅;張芳;林貴梅
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/4178;A61K47/32;A61P35/00;A61P1/08
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 彭成

技術領域

本發明涉及一種包含鹽酸昂丹司瓊固體分散體的口腔速釋膜劑。

背景技術

目前，治療癌癥多采用放療、化療，但接受放療和化療的癌癥患者會出現不同程度的惡心、嘔吐癥狀。化療引起的惡心、嘔吐，是指在化療過程中，由化療藥物所導致的一種毒性反應。化療病人中約60％出現惡心、嘔吐癥狀，分為急性惡心嘔吐、遲發性嘔吐及預期性嘔吐。化療藥物所致惡心、嘔吐主要由幾方面引起：①化療藥物刺激胃腸道粘膜，致黏膜上的嗜鉻細胞釋放5-HT₃等神經遞質，5-HT₃與5-HT₃受體結合產生的神經沖動由迷走神經和交感神經傳入嘔吐中樞而致嘔吐；②化療藥物及其代謝產物直接刺激CTZ，然后通過多巴胺、組胺、毒蕈堿、5-HT3等一系列受體進而傳遞至嘔吐中樞引發嘔吐；③感覺、精神因子直接刺激大腦皮質通路導致嘔吐，多見于預期性嘔吐。

臨床常用的止吐藥物主要有：5-HT₃受體拮抗劑、多巴胺受體拮抗劑、類固醇等，以昂丹司瓊、格拉司瓊等5-HT₃受體拮抗劑最為常用。

鹽酸昂丹司瓊是一種高選擇性5-羥色胺受體拮抗劑(結構式如下)。臨床主要應用于癌癥放療和化療以及外科手術引起的惡心、嘔吐癥狀。昂丹司瓊受肝臟首過效應的影響，生物利用度較低，然而，臨床常規口服劑型如膠囊劑、片劑等，均存在給藥頻繁、患者順應性差的問題。因此，迫切需要開發一種新型昂丹司瓊給藥劑型并應用于臨床放化療患者的惡心嘔吐癥狀的治療及預防。

膜劑是由成膜材料及藥物成分制備的一種固體制劑，能在無需咀嚼和水送服的條件下數分鐘內于口腔崩解及釋放。膜劑因其制備方法簡單、攜帶方便、無需水送服及咀嚼、起效快，患者順應性高的優點，特別適用于吞咽困難的臥床病人、老人及兒童患者。由于舌下粘膜富有靜脈血管，藥物被直接吸收進入血循環，從而避免了肝臟首過效應，提高了藥物的生物利用度。因此，膜劑作為一種新型速釋固體制劑，引起了制藥界的重視及應用。美國、加拿大及印度等國家的多種藥物及營養劑的膜型制劑如右美沙芬膜劑、枸櫞酸苯海拉明膜劑、尼古丁膜劑、葉酸膜劑等被開發并投放于市場，取得了巨大的成功及經濟效益。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供了一種包含鹽酸昂丹司瓊固體分散體的口腔速釋膜劑，可方便的應用于具有吞咽困難的患者，藥物釋放迅速，提高了生物利用度及患者順應性，藥物以無定型形式存在于制劑中，能夠延長藥物保存期限，兼具掩蓋藥物不良口味(酸昂丹司瓊原料藥以結晶狀態存在，并有較強的苦味)的效果。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種包含鹽酸昂丹司瓊固體分散體的口腔速釋膜劑，是由以下重量份的原料藥及輔料制成的：鹽酸昂丹司瓊8.0～16.0份，聚乙烯吡咯烷酮8.0～16.0份，羥丙基甲基纖維素24.0～48.0份，甲基纖維素8.0～16.0份，黃原膠0.4～1.0份，增塑劑9.0～36.0份，赤蘚糖醇1.0～5.0份。

優選的，是由以下重量份的原料藥及輔料制成的：鹽酸昂丹司瓊16.0份，聚乙烯吡咯烷酮16.0份，羥丙基甲基纖維素36.0份，甲基纖維素12份，黃原膠0.8份，增塑劑18.0份，赤蘚糖醇2.0份。

所述聚乙烯吡咯烷酮選自PVP?K30，PVP?K90，PEG6000，優選PVP?K30。聚乙烯吡咯烷酮作為載體，用于抑制藥物結晶形成，加速藥物釋放及掩蓋藥物不良口味。

所述增塑劑選自PEG400(聚乙二醇-400)，丙二醇，PEG1000，優選PEG400。

優選的，所述包含鹽酸昂丹司瓊固體分散體的口腔速釋膜劑，每片規格為2cm×3cm，鹽酸昂丹司瓊的重量含量為：8mg/片。

所述包含鹽酸昂丹司瓊固體分散體的口腔速釋膜劑的制備方法，步驟如下：

(1)制備鹽酸昂丹司瓊固體分散體：取鹽酸昂丹司瓊和聚乙烯吡咯烷酮，混合，置于研缽中研磨均勻，加入適量甲醇(使鹽酸昂丹司瓊濃度為3％～5％，w/v，單位g/ml)，均勻攪拌使其溶解，置40℃恒溫水浴上攪拌1h后，減壓蒸干溶劑甲醇，將產品置于室溫真空干燥箱中，干燥48h(以去除殘留溶劑)后研碎，得鹽酸昂丹司瓊-PVP固體分散體，置干燥器中備用；

(2)制備包含鹽酸昂丹司瓊固體分散體的口腔速釋膜劑：

將羥丙基甲基纖維素用適量60℃的50％(體積百分數)乙醇溶液分散均勻，得濃度為3.0％(w/v，單位g/ml)的羥丙基甲基纖維素溶液；