[發明專利]拉莫三嗪的口服崩解片劑組合物

有效

• 申請號: 201410249690.4
• 申請日: 2008-07-02
• 公開（公告）號: CN104161733A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 戈皮.M.文卡特什;納哈爾.H.弗亞斯;邁克爾.戈斯林;賴金旺
• 申請（專利權）人: 阿普塔利斯制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/28;A61K31/53;A61P25/08;A61P25/18;A61J3/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 牟科

本發明申請是申請日為2008年7月2日、申請號為200880105269.9、發明名稱為拉莫三嗪的口服崩解片劑組合物的專利申請的分案申請。

對相關申請的交叉引用

本申請要求2007年7月2日提交的美國臨時專利申請60/929,536的優先權，在此出于所有目的將其全部內容并入本文作為參考。

技術領域

本發明涉及味道令人愉悅的口服溶解或崩解片劑(orally?dissolving?or?disintegrating?tablet,ODT)組合物，其包含拉莫三嗪(lamotrigine)且可用于治療癲癇(epilepsy)和心境障礙(mood?disorder)如雙相性精神障礙(bipolar?disorder)。

背景技術

氣哽恐懼(fear?of?choking)所致的咽下困難(dysphagia)或咽下困難在所有年齡組中是常見的。例如，在約35％的一般人群以及另外30-40％的被送進專門機構的老年患者(elderly?institutionalized?patient)和18-22％的在長期護理機構(long-term?care?facility)中的所有人中觀察到所述咽下困難，這些人中的許多需要有規律地服用藥物以維持他們的生活質量。這導致差的口服治療或甚至不順應的口服治療，因此對口服治療的效果具有消極的影響。

就癲癇患者而言的主要治療目的是維持足夠的抗癲癇藥水平和防止隨后的癲癇發作(seizures)。就心境障礙患者如雙相性精神障礙患者而言的目的是防止復發和穩定心境。在這兩種情況下，順應所開具的給藥方案就維持治療性血中水平而言是必需的。

拉莫三嗪是在治療癲癇和雙相性精神障礙中使用的抗驚厥藥，并且用于治療部分性癲癇發作(partial?seizures)、原發性和繼發性強直陣攣性癲癇發作(tonic-clonic?seizures)和與Lennox-Gastaut綜合征相關的癲癇發作。拉莫三嗪在化學上是3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪。它具有C₉H₇N₅Cl₂的經驗式(empirical?formula)，256.09的分子量和如下所示的結構式：

拉莫三嗪的制備參見美國專利4,602,017，在此出于所有目的將其全部內容并入本文作為參考。拉莫三嗪在水中是非常略微溶解的(在25℃為～0.17mg/ml且在37℃為～0.57mg/ml)，但是在0.01N?HCl(在25℃為～3mg/ml)和0.1N?HCl(在25℃為～4mg/ml)中是顯著較多溶解的。

發明內容

在一個實施方案中，本發明涉及含治療有效量的拉莫三嗪的口服崩解片劑(orally?disintegrating?tablet,ODT)組合物，其中在給藥后所述組合物在患者口腔中基本崩解并提供與立即釋放拉莫三嗪組合物(immediate?release?lamotrigine?composition)的拉莫三嗪釋放分布(lamotrigine?release?profile)基本相同的拉莫三嗪釋放分布。

在另一個實施方案中，本發明涉及口服崩解片劑(ODT)組合物，所述組合物包含治療有效量的包衣有掩味層(taste-masking?layer)的拉莫三嗪及含崩解劑、糖醇和/或糖的顆粒，其中在給藥后所述組合物在患者口腔中基本崩解并提供與立即釋放拉莫三嗪組合物的拉莫三嗪釋放分布基本相同的拉莫三嗪釋放分布。

在另一個實施方案中，本發明涉及制備含有含拉莫三嗪的粒子(particle)和含崩解劑、糖醇和/或糖的顆粒(granule)的組合物的方法，其中所述方法包括(a)用掩味層包衣含拉莫三嗪的粒子；(b)制備含崩解劑、糖醇和/或糖的顆粒；(c)將步驟(a)的經包衣的粒子(coated?particle)與步驟(b)的顆粒和任選的其它可藥用成分混合；以及(d)將步驟(c)的共混物壓制成片劑。

在另一個實施方案中，本發明涉及治療心境障礙或治療或預防癲癇發作的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的組合物，所述組合物包含治療有效量的含拉莫三嗪的粒子及含崩解劑、糖醇和/或糖的顆粒。

本發明這些和其它實施方案、優點和特征基于在隨后章節中提供的詳細描述和實施例而是顯而易見的。

附圖說明

圖1示出了含實施例3的拉莫三嗪微小顆粒的口服崩解片劑(ODT)制劑的溶出分布(dissolution?profile)。