[發(fā)明專利]美他多辛緩釋片的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410247307.1
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN103976970A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 程奉平;劉守志
• 申請（專利權(quán)）人: 程奉平
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/4415;A61K31/4015;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬化學(xué)制藥領(lǐng)域，涉及一種美他多辛緩釋片劑的制備方法。

背景技術(shù)

美他多辛(Metadoxine)由意大利LABORATORI?BALDACCI?S.P.A.公司研制開發(fā)，用于治療急、慢性酒精中毒和酒精性肝病的藥物，由于其良好的醫(yī)療效果和較低的毒性反應(yīng)而深受病人的歡迎。美他多辛的化學(xué)名稱為5-oxo-1-proline?compound?with5-hydroxy-6-methylpyridine-3，4-dimethanol(1∶1)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

美他多辛在酒精性肝病的治療中一方面作為乙醛脫氫酶激活劑，通過增加細(xì)胞中乙醇和乙醛脫氫酶的活性，加快血漿中乙醇和乙醛的消除，減少乙醇及其代謝產(chǎn)物對肝臟或其他組織的毒性作用時間。另一方面，近年來的研究表明，美他多辛對酒精中毒的預(yù)防和治療作用的機(jī)理，可能與其對還原型谷胱甘肽及其酶系統(tǒng)的保護(hù)作用，從而減輕酒精引起的自由基損傷有關(guān)。在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，美他多辛在HepG2細(xì)胞中可預(yù)防由乙醇和乙醛引起的谷胱甘肽的耗竭和脂質(zhì)過氧化損害的增加；對肝星狀細(xì)胞，美他多辛可預(yù)防乙醛引起的膠原增加并減少TNF-α的分泌。為防止酒精引起的脂肪肝和肝細(xì)胞壞死，維持正常細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡是很重要的，美他多辛可通過預(yù)防肝細(xì)胞內(nèi)的氧化還原失衡和減少TNF-α的分泌，防止酒精性肝病早期階段的肝損害。此外，美他多辛可提高肝臟ATP濃度，加快細(xì)胞內(nèi)氨基酸的轉(zhuǎn)運。

美他多辛具有合成簡單，具有水溶性好、吸收迅速、起效快、毒副作用低等特點。美他多辛口服后易吸收，其生物利用度為60％-80％，口服后1小時左右血中出現(xiàn)峰濃度；在體內(nèi)分布廣泛，以肝和腎組織為較高，血液和組織中美他多辛依舊保持著相等的比例。血液濃度半衰期40-60分鐘，一部分參與γ-谷氨酰循環(huán)而代謝，代謝產(chǎn)物最后從尿(40％-45％)和糞(35％-50％)中排出。

目前國內(nèi)有多家制藥企業(yè)生產(chǎn)美他多辛制劑，生產(chǎn)的劑型有片劑，膠囊劑，口服液，注射液制劑。但普通片劑、膠囊劑和口服液用藥劑量大，口服吸收迅速、半衰期短，容易造成體內(nèi)血藥濃度的波動大，長期服藥的患者可引發(fā)周圍神經(jīng)性疾病和胃腸道毒副作用。病人的順應(yīng)性受到一定影響；由于酒精性肝病的治療需要長期服用藥物，而采用普通片劑、膠囊劑、口服液需要每日服用2-3次，服用次數(shù)偏多，病人的順應(yīng)性較差；如制成緩釋片劑則每天只需服用一次，由于減少了服藥次數(shù)，提高了病人服藥的順應(yīng)性。同時，緩釋片能夠保證血液內(nèi)藥品濃度的穩(wěn)定性，保證藥品治療的持續(xù)性，并避免藥品突釋造成的短時間內(nèi)血藥濃度過高可能引起的不良反應(yīng)，顯示出比片劑、顆粒劑、膠囊劑和口服液更多的優(yōu)越性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種起效快，藥效強(qiáng)，作用時間延長和毒副作用低的治療酒精性肝病的美他多辛緩釋片的制備方法。

本發(fā)明以美他多辛為活性成分，采用親水性高分子凝膠材料作為緩釋劑，這些緩釋劑遇水可凝膠化形成凝膠層，使藥物通過凝膠層逐漸釋放，因而具有較好的緩控釋作用和較高的生物利用度；同時釋藥后凝膠骨架溶解于體液中，而無殘余骨架成分，有較好的生物相容性，維持較理想的釋藥速度；釋放速度調(diào)節(jié)劑可以調(diào)整藥物的釋放速度；填充劑用于調(diào)整緩釋劑的片重，助流劑，潤滑劑等可以改善制劑的可壓性。這種骨架型緩控釋制劑具有速釋和緩釋的雙重特點，制備工藝簡單，成本低廉，性能穩(wěn)定，易于工業(yè)化生產(chǎn)。每日服用一次，起效快，維持時間長，具有血藥濃度穩(wěn)定，毒副作用小等特點。

本發(fā)明中所述的緩釋劑選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、果膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲殼素中任一種或兩種。優(yōu)選甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中任一種或兩種；更優(yōu)選羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中任一種或兩種；最優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中任一種或兩種。

本發(fā)明所述的美他多辛緩釋片的處方中，釋放速度調(diào)節(jié)劑選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮；硫酸鈣，乳糖、聚維酮或可壓性淀粉中任一種或兩種；優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮中任一種或兩種。

本發(fā)明所述的美他多辛緩釋片的處方中，填充劑選自乳糖、淀粉、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、微晶纖維素中的一種或兩種；優(yōu)選乳糖、淀粉、山梨醇、微晶纖維素中的一種或兩種；更優(yōu)選乳糖、微晶纖維素中一種或兩種。

本發(fā)明所述的美他多辛緩釋片的處方中，助流劑選自微粉硅膠、滑石粉中任一種；優(yōu)選微粉硅膠。