[發(fā)明專(zhuān)利]用于治療癡呆癥的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410227687.2
• 申請(qǐng)日: 2014-05-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104042607A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方同華;馬麗梅;李振宇;周廣紅;范玉奇;趙春麗
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/365
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/365;A61P25/28
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體地說(shuō)，涉及一種用于治療癡呆癥的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

癡呆包括阿爾茨海默氏癥(AD)和腦血管性癡呆(VD)，其中阿爾茨海默氏癥是最常見(jiàn)的一種癡呆形式，這一神經(jīng)退行性疾病可造成記憶喪失、認(rèn)知功能受損，并最終導(dǎo)致死亡。AD的臨床治療是一個(gè)尚未攻破的世界性難題，目前臨床上使用的抗癡呆藥物多為對(duì)癥治療(以改善認(rèn)知功能為主)，如膽堿酯酶抑制劑、多肽類(lèi)、促智藥、抗氧化劑等。所顯示的效果也只能部分和暫時(shí)改善認(rèn)知功能，但不能阻礙病程的進(jìn)行性過(guò)程。由于西藥在治療AD上表現(xiàn)出治療范圍狹窄、副作用明顯等缺陷，許多研究者開(kāi)始將目光投向了治療AD的中藥上來(lái)。

銀杏內(nèi)酯化合物屬于萜類(lèi)化合物，由倍半萜內(nèi)酯和二萜內(nèi)酯組成，即白果內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯A、B、C、J、M，是銀杏葉中一類(lèi)重要的活性成分。白果內(nèi)酯(hilobalide；BB)屬倍半萜內(nèi)酯，是目前從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)的唯一的倍半萜內(nèi)酯化合物。銀杏內(nèi)酯A(ginkgolide?A；GA)、銀杏內(nèi)酯B(ginkgolide?B；GB)、銀杏內(nèi)酯C(ginkgolide?C；GC)、銀杏內(nèi)脂M(ginkgolide?M；GM)、銀杏內(nèi)脂J(ginkgolide?J；GJ)為二萜類(lèi)化合物，其差別在于含有的羥基數(shù)目和羥基連接的位置不同。

銀杏內(nèi)酯分子具有獨(dú)特的十二碳骨架結(jié)構(gòu)，嵌有一個(gè)叔丁基和六個(gè)五元環(huán)，包括一個(gè)螺壬烷，一個(gè)四氫呋喃環(huán)和三個(gè)內(nèi)酯環(huán)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，含有白果內(nèi)酯的銀杏內(nèi)酯組合物對(duì)腦血管疾病的治療，具有一定的作用。在銀杏內(nèi)酯中，銀杏內(nèi)酯B的活性生理活性最強(qiáng)，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血小板活化因子拮抗劑，對(duì)損傷神經(jīng)元也有保護(hù)作用，然而隨著研究的逐漸深入，對(duì)其安全性的研究也日漸增多。例如，銀杏內(nèi)酯B注射液在Beagle犬的毒代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，連續(xù)給藥后銀杏內(nèi)酯B在Beagle犬體內(nèi)出現(xiàn)蓄積，且較高劑量可能對(duì)Beagle犬產(chǎn)生毒性作用，影響其體內(nèi)藥物代謝過(guò)程(參見(jiàn)宋浩靜等，銀杏內(nèi)酯B注射液在Beagle犬藥代及毒代動(dòng)力學(xué)研究，中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2011年9月第25卷增刊)。

注射用銀杏內(nèi)酯B毒性試驗(yàn)研究表明，小鼠靜脈注射銀杏內(nèi)酯B的LD50(95％置信限)為424mg·kg^-1(371-552mg·kg^-1)；對(duì)犬靜脈滴注3個(gè)月，80mg·kg^-1·d^-1引起肺臟和腎臟的可逆性毒性反應(yīng)(參見(jiàn)余啟枝等，注射用銀杏內(nèi)酯B毒性試驗(yàn)研究，中國(guó)藥師，2011年第14卷第11期)。

白果內(nèi)酯對(duì)血管性癡呆小鼠的保護(hù)研究表明，白果內(nèi)酯具有一定的抗氧化、清除自由基，擴(kuò)張腦血管，并且能夠改善血管癡呆小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)血管性癡呆小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害有較明顯的保護(hù)和治療作用(參見(jiàn)黃歡等，白果內(nèi)酯對(duì)血管性癡呆小鼠的保護(hù)作用，安徽醫(yī)藥，2013年第17卷第3期)。

銀杏內(nèi)酯組合物可降低急性不完全性腦缺血大鼠的腦水腫及腦毛細(xì)血管通透性，降低全腦缺血大鼠的血液黏度，改善血液流變學(xué)指標(biāo)；改善腦組織神經(jīng)細(xì)胞缺血后病理改變，具有明顯的腦保護(hù)作用(參見(jiàn)陳西娟等，銀杏葉化學(xué)成分及其應(yīng)用研究進(jìn)展，生物質(zhì)化學(xué)工程，2008年第42卷第4期)。

CN103494802A公開(kāi)了白果內(nèi)酯在制備促進(jìn)銀杏二萜類(lèi)內(nèi)酯抗血小板凝集活性的藥物中的用途。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種用于治療癡呆癥的藥物組合物及其制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種用于治療癡呆癥的藥物組合物，所述藥物組合物包括白果內(nèi)酯與銀杏內(nèi)酯A、C中任一種或兩種的組合。

所述藥物組合物中：

(1)白果內(nèi)酯與銀杏內(nèi)酯A的重量比為6-9:1-4；或

(2)白果內(nèi)酯與銀杏內(nèi)酯C的重量比為6-9:1-4；或

(3)白果內(nèi)酯與銀杏內(nèi)酯A、C的重量比為6-9:1-4:1-4。

本發(fā)明中所述癡呆癥為阿爾茨海默氏癥(AD)或腦血管性癡呆(VD)。優(yōu)選為阿爾茨海默氏癥。

本發(fā)明還提供上述藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：

1)取銀杏葉提取物，用有機(jī)溶劑萃取，減壓蒸干即得銀杏總內(nèi)酯；

2)將上述銀杏總內(nèi)酯加水溶解后，加樣于D101吸附樹(shù)脂，吸附時(shí)間0.5-2h，然后用10-20％乙醇洗脫1-4個(gè)柱體積，收集洗脫液減壓回收至干，得白果內(nèi)酯粗品；