[發明專利]乙酰間苯三酚類化合物及其在制備抗菌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410221477.2
• 申請日: 2014-05-26
• 公開（公告）號: CN103965051A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 朱曉鶴;文愛東;王珊;孫曉莉;賈艷艷;楊志福;李韋韋;卜偉;陳雷;趙瑾怡;鹿成韜;王超
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07C69/92
• 分類號: C07C69/92;C07C67/08;C07C235/64;C07C231/02;C07C233/25;C07C231/12;A61K31/235;A61K31/167;A61P31/04
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司 61202
• 代理人: 謝鋼

技術領域

本發明涉及乙酰間苯三酚類化合物及其在制備抗菌藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

細菌感染性疾病嚴重威脅著人類的健康，在我國發病率占全部疾病的18～21%。近年來，隨著臨床大量抗菌藥物的不合理使用，細菌耐藥性問題日益突出，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE）、耐萬古霉素的腸球菌（VRE）以及耐頭孢菌素的肺炎鏈球菌（PRSP）等耐藥菌所引起的感染一直是臨床治療的難題。即使新近上市的抗菌藥物，如奎奴普丁/達福普丁、利奈唑胺，在臨床上也發現了耐藥菌。因此，研發化學結構新穎、作用機制獨特、對耐藥菌有效的新型抗菌藥物具有十分重要意義。

間苯三酚類化合物是一類以間苯三酚為母核衍生而來的化合物，廣泛分布于自然界多種植物中，具有良好的抗病毒、抗腫瘤、抗菌、消炎、止血等藥理活性。從大萼金絲桃中分離得到的一種酰基間苯三酚類化合物，具有良好的抗真菌和體外抗瘧活性。由熒光假單孢桿菌代謝產生的2,4-二乙酰基間苯三酚，對真菌、細菌和病毒等植物病原微生物具有顯著地殺傷能力，可有效防治多種土傳病原菌引起的植物病害。從貫葉連翹中發現的一種酰基間苯三酚類化合物，對MRSA和耐青霉素金黃色葡萄球菌具有明顯地抑制作用。但是這種天然產物結構復雜，難以通過化學合成得到；而且其存在互變異構體，這使其在分析和穩定性方面難度增大。

發明內容

本發明的目的是提供一類具有良好抑菌活性，特別是對耐藥菌有較好抑制效果的新型乙酰間苯三酚類化合物。

本發明另一目的是提供上述乙酰間苯三酚類化合物的制備方法。

本發明的技術方案如下：

結構式（I）表示的乙酰間苯三酚類化合物及其鹽：

其中，L為氧原子、亞氨基；

R為H、鹵素、硝基、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄酰氨基、C₁～C₄ N-烷基甲酰基；

n為0～4的整數。

所述鹽為通式（）所示的化合物與鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸或天冬氨酸生成的鹽。

一種藥物組合物，其含有有效量的上述乙酰間苯三酚類化合物或其鹽與藥學上可接受的載體或者賦形劑組成，該藥物可以是注射劑、乳劑、片劑、膠囊劑、散劑、丸劑或顆粒劑。

上述乙酰間苯三酚類化合物的合成方法，包括以下步驟：

（1）2,4,6-三羥基苯甲酸1與乙酸酐反應，制得3-乙酰基間苯三酚甲酸2；

（2）3-乙酰基間苯三酚甲酸2與羥基或氨基取代的芳烴進行縮合反應，得到目標化合物3。

上述步驟（1）中，使用三氟化硼-乙醚溶液作為反應溶劑。

上述步驟（2）中，使用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺和N,N-二甲氨基吡啶作為縮合劑。

上述乙酰間苯三酚類化合物可用于制備治療細菌感染藥物。

目前，人們對酰基間苯三酚類化合物的研究局限在從含有這類化合物的植物或微生物中提取分離后再研究它們的生物活性，而關于針對性地設計合成酰基間苯三酚類化合物的報道不多。本發明設計并合成了一類新型的乙酰間苯三酚類化合物，并對它們進行抗菌活性篩選，實驗結果表明，本發明的新型乙酰間苯三酚類化合物不僅對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有良好的抑制活性，而且對耐藥菌也有較好的抑菌效果，為高效、低毒、廣譜的抗菌藥物的開發和臨床應用提供了新的選擇。

具體實施方式

以下結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。本領域技術人員應該理解的是，可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。

實施例1：3-乙酰基間苯三酚甲酸（2）的制備