[發明專利]一種米拉貝隆的合成方法

無效

• 申請號: 201410220829.2
• 申請日: 2014-05-23
• 公開（公告）號: CN104016943A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 阿不都賽米·馬木提;賁一飛
• 申請（專利權）人: 蘇州凱瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/40
• 分類號: C07D277/40
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種化學藥物的合成方法，尤其是一種米拉貝隆的合成方法。

背景技術

米拉貝隆(Myrbetriq、Mirabegron)，是美國食品藥品管理局(FDA)于2012年6月28日批準并用于治療膀胱過度活動癥(OAB)的藥物。膀胱過度活動癥是一種以尿急、尿頻、急迫性尿失禁等為特征的一種疾病，據美國FDA統計，約有3300萬人受到這種疾病的困擾。

米拉貝隆的英文名:

2-Amino-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]?ethyl]phenyl]?-4-thiazoIeacetamide，化學結構式為：

現有技術中，米拉貝隆的合成使用的是價格昂貴的甲硼烷-四氫呋喃溶液、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、鈀炭，生產成本高，原料不易獲取，且1，3-?二甲基-2-咪唑啉酮與甲硼烷-四氫呋喃溶液不易回收套用，導致原料與后處理成本增加，不利于工業化大規模生產；并且在合成過程中需要使用有毒性的甲苯為溶劑進行重結晶，且使用的甲硼烷-四氫呋喃溶液常溫下有惡臭，對濕敏感，遇水反應劇烈，會放出易燃氣體形成爆炸性過氧化物，且這種氣體對眼睛、呼吸系統以及皮膚都有刺激性，對操作人員和生態環境非常不利；且現有合成方法中的反應后處理步驟繁瑣，容易產生大量三廢，并且由于價格昂貴的1，3-?二甲基-2-咪唑啉酮試劑的沸點高（沸點為224-226℃），難以除去，故該合成方法收率低。

發明內容

針對上述技術問題，本發明公開一種米拉貝隆的合成方法，該方法包括以下步驟：a、胺酯交換：以(R)-扁桃酸酯與4-硝基苯乙胺鹽為原料，進行酯交換反應，得到米拉貝隆中間產物A；b、還原酰胺：將所述米拉貝隆中間產物A的酰胺還原，得到米拉貝隆中間產物B；c、還原硝基：將所述米拉貝隆中間產物B與還原劑氯化亞錫進行還原反應，得到米拉貝隆中間產物C；d、縮合反應：將所述米拉貝隆中間產物C與2-氨基噻唑-4-乙酸在縮合劑的作用下進行縮合反應，得到米拉貝隆。

優選地，所述步驟a中，具體包括如下步驟：將(R)-扁桃酸酯溶于溶劑1中，并依次加入4-硝基苯乙胺鹽、有機堿，進行胺酯交換反應，待反應完全后將反應液濃縮、重結晶得到所述米拉貝隆中間產物A；其中，所述(R)-扁桃酸酯包括甲酯、乙酯、異丙酯、叔丁酯、芐酯；所述4-硝基苯乙胺鹽包括鹽酸鹽、溴化氫鹽、硫酸鹽、甲基磺酸鹽；所述溶劑1包括1,2-二甲苯、1,3-二甲苯、1,4-二甲苯、甲苯、苯。

優選地，所述步驟b中，具體包括如下步驟：將無水氯化鋰溶于無水四氫呋喃中，并加入硼氫化鈉，得到硼氫化鋰，再加入所述米拉貝隆中間產物A，進行酰胺還原反應，待反應完全后，冷卻，緩慢加入濃鹽酸，室溫攪拌，再進行減壓蒸餾，蒸餾完成后，依次加入碳酸鉀水溶液、水、乙酸乙酯，靜置分液，將有機相洗滌、濃縮、干燥后加入甲叔醚和濃鹽酸，攪拌、冷卻析出，將析出固體過濾干燥，得到所述米拉貝隆中間產物B。

優選地，所述步驟c中，具體包括如下步驟：將所述米拉貝隆中間產物B，溶于溶劑2中，加入還原劑氯化亞錫進行還原硝基反應，反應完成后加入溶劑3，靜置、過濾、干燥，得到所述米拉貝隆中間產物C；所述溶劑2包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃；所述溶劑3包括乙醚、甲叔醚、異丙醚。

優選地，所述步驟d中，具體包括如下步驟：將所述米拉貝隆中間產物C和2-氨基噻唑-4-乙酸溶于水中，加入縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽進行縮合反應，待反應完成后，再加入氫氧化鈉溶液，析出固體，過濾干燥后得到所述米拉貝隆。

本發明的有益效果是通過選用價格低廉的(R)-扁桃酸酯與4-硝基苯乙胺鹽為原料以及改進合成工藝，并且在合成過程中進一步降低成本，采用硼氫化鋰進行酰胺還原，成本更低，產品收率更高且更安全，適合大規模工業化生產。

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具體實施方式

下面對本發明做進一步的詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書文字能夠據以實施。