[發明專利]具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的昔康及其相關化合物的前藥

在審

• 申請號: 201410219972.X
• 申請日: 2006-10-11
• 公開（公告）號: CN104140422A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 于崇曦;徐麗娜
• 申請（專利權）人: 于崇曦;上海泰飛爾生化技術有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D413/12;C07D513/04;A61K31/5415;A61K31/542;A61P29/00;A61P35/00;A61P19/02;A61P1/08;A61P25/06;A61P17/00;A61P25/02;A61P25/04
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 鄔玥;葛強

分案聲明

本申請是2006年10月11日提交的申請號為200680056073.6、發明名稱為“具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的昔康及其相關化合物的前藥”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及昔康及其相關化合物的帶有正電荷，且水溶性的前藥及其在治療人或動物的任何昔康可治療狀態上的應用。具體的說，本發明是為了克服使用昔康及其相關化合物所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。

背景技術

吡羅昔康、舒多昔康、氯諾昔康、替諾昔康、安吡昔康、氯諾昔康(lomoxicam)、伊索昔康、辛諾昔康、美洛昔康及其相關化合物屬于4-羥基-1，2-苯并噻嗪-甲酰胺類的烯醇酸類成員，具有抗炎和鎮痛作用。這類化合物的第一個成員，吡羅昔康，于1982年以商品名Feldene(輝瑞制藥)在美國上市銷售。昔康是一類很重要的鎮痛和退熱藥。它們可以用于緩解類風濕性關節炎、骨關節炎以及發燒的癥狀。其它昔康類的藥物在美國專利號3,787,324，3,822,258，4,180,662以及4,376,768中公開。

然而，服用昔康及其相關化合物會帶來許多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美國專利號7,052,715)提出口服用藥會產生其他問題，即為了能有效治療遠端位置的疼痛或炎癥，血液循環中的藥物濃度必須達到很高。這些濃度往往遠高于假設藥物能直接靶向作用于疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman和其他許多人(Van?Engelen?et?al.美國專利號6,416,772；Macrides?et?al.美國專利號6,346,278；Kirby?et?al.美國專利號6,444,234，Pearson?et?al.美國專利號6,528,040，以及Botknecht?et?al.美國專利號5,885,597)都嘗試通過制劑的方法開發一種透皮給藥系統。然而，由于透皮速度太慢，通過制劑很難將這些藥物遞送入宿主體內且達到治療有效血漿濃度。Susan?Milosovich等設計并合成了4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH)，該化合物具有一脂溶性的部分和一個在生理pH下以質子化形式存在的三級胺結構。他們發現這個前藥(TSBH)透過人體皮膚的速度比母藥本身快近60倍[Susan?Milosovich，et?al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。

發明內容

技術問題

吡羅昔康、舒多昔康、氯諾昔康、替諾昔康、安吡昔康、氯諾昔康(lomoxicam)，伊索昔康、辛諾昔康、美洛昔康及其相關化合物可以用于緩解類風濕性關節炎和骨關節炎的跡象和癥狀，以及治療發燒。

然而，服用昔康及其相關化合物會帶來許多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。

解決方案

本發明涉及新型的帶有正電荷的昔康及其相關化合物的前藥及其在醫藥學上的應用。這些昔康及其相關化合物的前藥具有通式(1)“結構式1”的結構。

在結構式1中，R代表支鏈或直鏈，-(CH₂)_n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或雜芳基；R₁代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基，1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R₂代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基，1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R₃代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基，1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R₄代表H，CH₃，C₂H₅，CF₃，或C₂F₅；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，檸檬酸根或其他任何負離子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；R₅代表芳基或雜芳基系統，它們包括，但不限于：