[發(fā)明專利]一種β-磷酸甘油鈉的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410215508.3
• 申請(qǐng)日: 2014-05-21
• 公開（公告）號(hào): CN104163827A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王德峰;俞健鈞;石飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇德峰藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/09
• 分類號(hào): C07F9/09
• 代理公司: 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種β-磷酸甘油鈉的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

β-磷酸甘油鈉也叫β-甘油磷酸鈉，作為營(yíng)養(yǎng)藥，是α-?甘油磷酸鈉與β-?甘油磷酸鈉的混合物。其中，β-?甘油磷酸鈉是藥效部分，而α-?甘油磷酸鈉并不具備藥物活性，目前現(xiàn)有合成工藝生產(chǎn)的β-?甘油磷酸鈉含量較低。β-?甘油磷酸鈉主要用于合成泛酸和泛酸鈣、肌肽、帕米膦酸鈉、巴柳氮等，在醫(yī)藥、飼料、食品等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。一般的，市場(chǎng)上現(xiàn)有產(chǎn)品中β-?甘油磷酸鈉含量為30-35％。?

目前，公開過一種β－磷酸甘油及其鹽類的的合成方法，合成方法比較籠統(tǒng)，且主要以合成β－磷酸甘油的步驟為主，具體實(shí)施中遇到的困難較多。中國(guó)專利CN?101851252?A公開了一種磷酸甘油鈉的制備方法，通過（1）成鹽反應(yīng)：磷酸與碳酸鈉反應(yīng)主要生成磷酸二氫鈉、二氧化碳，（2）酯化反應(yīng)：磷酸二氫鈉與甘油反應(yīng)主要生成雙酯甘油磷酸鈉，（3）水解反應(yīng)：雙酯甘油磷酸鈉與氫氧化鈉生成甘油磷酸鈉和甘油。但是這個(gè)方法制備的磷酸甘油鈉中雖然β-?甘油磷酸鈉含量達(dá)到了50％，但是同時(shí)包含了α-?甘油磷酸鈉，是兩者混合物，還需要進(jìn)行分離提純，步驟繁瑣。?

因此，急需研究一種安全、簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品純度高的只含有β-磷酸甘油鈉的合成方法，來滿足β-磷酸甘油鈉的生產(chǎn)需要。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種工藝簡(jiǎn)單，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)的一種β-磷酸甘油鈉的合成生產(chǎn)方法。?

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種β-磷酸甘油鈉的合成方法，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：以丙三醇為初原料，與特戊酰氯酯化反應(yīng)得到1,3-二特戊酸甘油酯，1,3-二特戊酸甘油酯與氯化劑反應(yīng)得到2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯，2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)得β-磷酸甘油鈉。?

進(jìn)一步的，所述以丙三醇為初原料與特戊酰氯的酯化反應(yīng)為首先準(zhǔn)備原料和試劑，原料和試劑的投料摩爾比為：丙三醇：叔丁基甲醚：堿性有機(jī)物：特戊酰氯=1～1.2：3：2：2，將丙三醇，叔丁基甲醚置于反應(yīng)瓶中，攪拌3～8分鐘后，控制溫度在﹣2～8℃，加入堿性有機(jī)物后，逐滴加入特戊酰氯，在﹣2～8℃攪拌反應(yīng)4～4.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加入V(鹽酸)：m（丙三醇）=1.8～2:1的6mol/L的鹽酸，攪拌30～35min，然后用V(鹽酸)：m（丙三醇）=5.5～6.5:1的6mol/L的鹽酸分兩次洗滌、用V(飽和碳酸氫鈉)：m（丙三醇）=2.5～3.5:1的飽和碳酸氫鈉溶液分兩次洗滌，再用V(水)：m（丙三醇）=2.5～3.5:1的水分兩次洗滌，采用m(硫化鈉)：m（丙三醇）=0.5～1:1硫化鈉干燥，最后蒸除得到產(chǎn)品1,3-二特戊酸甘油酯。?

以丙三醇為初原料與特戊酰氯的酯化反應(yīng)的反應(yīng)式：?

進(jìn)一步的，所述1,3-二特戊酸甘油酯與氯化劑的反應(yīng)為首先準(zhǔn)備原料和試劑，原料和試劑的投料摩爾比為：1,3-二特戊酸甘油酯：乙胺：甲基叔丁基醚：氯化劑：水=1～1.2：3：1：25～30，將1,3-二特戊酸甘油酯置于50ml三角瓶中，加入乙胺和甲基叔丁基醚，控制溫度在﹣2～8℃邊攪拌邊逐滴加入氯化劑?，滴加結(jié)束后在﹣2～8℃溫度下攪拌2h，攪拌結(jié)束后置于室溫下進(jìn)行反應(yīng)，設(shè)置反應(yīng)時(shí)間為12～12.8h，反應(yīng)停止后，加水?dāng)嚢?0min，控制溫度在40℃以下蒸除甲基叔丁基醚，將余液放入萃取裝置中使用??V(正已烷)：m（1,3-二特戊酸甘油酯）=14～18:1的正已烷分3次萃取，然后用V(甲醇)：m（1,3-二特戊酸甘油酯）=8～10:1的甲醇萃取正已烷層，合并甲醇與水層，溫度在65～70℃以下蒸除甲醇，加入V(乙酸乙酯)：m（1,3-二特戊酸甘油酯）=3～5:1的乙酸乙酯，然后用V(飽和食鹽水)：m（1,3-二特戊酸甘油酯）=10～12:1的飽和食鹽水分兩次萃取乙酸乙酯層，最后用m(無水硫化鈉)：m（1,3-二特戊酸甘油酯）=3～5:1的無水硫酸鈉干燥，溫度在75～80℃以下蒸除溶劑得到2-（（二氯磷酰基）氧基）-1,3-二特戊酸甘油酯。

1,3-二特戊酸甘油酯與氯化劑的反應(yīng)的反應(yīng)式：?