[發明專利]一種具有糖、溫度和pH三重敏感性的藥物輸送材料及其制備方法

有效

• 申請號: 201410198923.2
• 申請日: 2014-05-13
• 公開（公告）號: CN103992483A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 袁偉忠;李璐琳
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C08G81/02
• 分類號: C08G81/02;C08B37/16;C08F130/06;A61K47/32
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術領域

本發明屬于高分子材料和生物醫學工程領域，具體涉及一種具有糖、溫度和pH三重敏感性的藥物輸送材料及其制備方法。

背景技術

近年來智能型聚合物在生物技術方面的應用越來越廣，如藥物傳輸，生物傳感器，診斷技術，組織工程方面。糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則使由于胰島素分泌缺陷及其生物作用受損引起的，會導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙，降低血糖是目前治療糖尿病的主要方法，傳統的注射和服用藥物需要醫生和病人嚴格控制藥物的用量，長時間使用還會使患者產生耐藥性并引起糖尿病肝腎損傷。所以，尋找一種糖響應性藥物載體對于糖尿病的治療尤為重要。苯硼酸及其衍生物具有糖響應，這種糖響應體系可以實現藥物的可控釋放。苯硼酸衍生物在水溶液中存在兩種狀態，帶負電荷的四面體結構可以和葡萄糖絡合形成穩定的苯硼酸酯結構，它是溶于水的，而中性三面體結構的苯硼酸與葡萄糖形成不穩定的環狀結構。通過改變pH，以及溶液中葡萄糖的濃度實現苯硼酸體系緩釋給藥的目的。這種方法能夠方便安全智能地在血糖濃度高的患病處選擇性釋放藥物，達到高效治療的目的。

目前，大多數糖響應高分子藥物輸送材料都是通過氨基苯硼酸的氨基引入糖響應型官能團到聚合物結構中，完成智能性藥物輸送，但是無法解決在生理pH，生理溫度條件下的可控釋放。

發明內容

本發明的目的在于合成的超支化聚合物，主題結構新穎，同時具有糖，pH和溫度三重響應性。本發明所提供的超分子聚合物能在人體環境(37℃，pH=7.4)下進行糖響應，響應前后生物相容性好，高血糖濃度刺激下實現藥物智能性釋放。

本發明提出的一種具有糖、溫度和pH三重敏感性的藥物輸送材料，所述藥物輸送材料的結構式為：

其中，m為48-80，n為4-8。

本發明提出的一種具有糖，溫度和pH三重敏感性的藥物輸送材料的制備方法，具體步驟如下：(原料之間缺少比例關系，即缺少可行的范圍)

(1）?在氮氣保護下，將ABIB引發劑、溴化亞銅、ATRP配體PMDETA和PpBDEMA單體以摩爾比1:1.2:1.2:60-100溶于苯甲醚中，在88-92℃下攪拌18-60小時，濃縮除去銅鹽后在正己烷和乙醚的混合液中沉淀，得到Ad-PpBDEMA聚合物：

m為48-80，

(2）在氮氣保護下，將21Cl-β-CD引發劑、氯化亞銅、ATRP配體和DMAEMA單體以摩爾比1:1.2:1.2:60-100溶于干燥的DMF中，在38-45℃下反應50-70分鐘，濃縮除去銅鹽后在正己烷中沉淀，透析48小時除去DMF凍干除去水，得到星型聚合物21-β-CD-DMAEMA；

n為4-8，

3）將摩爾比為5:1的步驟(2)得到的21-β-CD-DMAEMA，步驟(1)得到的Ad-PpBDEMA溶于THF，在室溫下攪拌40-50小時，得到超分子組裝聚合物，即為所需的藥物輸送材料。

本發明具有以下有益效果：

1)????本發明所提供的糖響應型高分子藥物輸送材料具有糖響應官能團，其特殊的疏水鏈段結構能提供在水相中自組裝動力，形成納米顆粒。

2)????本發明所提供的糖響應型高分子藥物輸送材料本身和糖響應后的小分子苯硼酸糖酯以及成為雙親水性的聚合物均具有良好的生物相容性。本發明提供的聚合物與糖響應后苯硼酸從聚合物上脫落與糖形成小分子絡合物，由此苯硼酸就可以隨體內的新陳代謝排出體外，具有良好的生物相容性。

3)????????本發明具有糖，溫度，pH三重響應性，可更好得用于藥物釋放、化學傳感器和聚合物分離等領域。

附圖說明

圖1:金剛烷官能化的ATRP引發劑2-溴異丁酸-1-金剛烷酯引發單體P平BDEMA生成Ad-PpBDEMA的核磁圖；

圖2：β-環糊精官能化的ATRP引發劑21Cl-β-CD?引發DMAEMA單體生成21-β-CD-DMAEMA。

具體實施方式

下面通過實施例作詳細說明：本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護范圍不限于下屬的實施例。

實施例1：