[發明專利]阿莫西林克拉維酸鉀片的制備方法

無效

• 申請號: 201410189403.5
• 申請日: 2014-05-06
• 公開（公告）號: CN103961351A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 李玉祥
• 申請（專利權）人: 康田制藥（中山）有限公司
• 主分類號: A61K31/43
• 分類號: A61K31/43;A61K9/36;A61K47/38;A61K31/424
• 代理公司: 北京聯瑞聯豐知識產權代理事務所(普通合伙) 11411
• 代理人: 黃冠華

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，特別涉及一種阿莫西林克拉維酸鉀片的制備方法。

背景技術

阿莫西林克拉維酸鉀適用于β-內酰胺酶流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻竇炎等。β-內酰胺酶金葡菌和產酶腸桿菌科細菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬所致的尿路和皮膚軟組織感染等，亦可用于腸球菌所致的輕、中度感染。

β-內酰胺類抗菌藥物由于療效好、安全可靠、不良反應少，是臨床應用最廣泛的抗菌藥物。然而長期使用這類抗生素使細菌產生了耐藥性，從而大大降低了它們的療效。β-內酰胺類抗生素的耐藥性系因細菌的耐藥菌株產生β-內酰胺酶，此酶使β-內酰胺類抗生素水解失活?？死S酸鉀是一種優秀的β-內酰胺酶抑制劑，使此類抗生素不發生水解失活。阿莫西林與克拉維酸鉀的復方制劑能抑制β-內酰胺酶破壞阿莫西林，從而擴大了阿莫西林的抗菌譜，增強其抗菌強度。目前，阿莫西林與克拉維酸鉀的配比有2：1、4：1、5：1、7：1、8：1、10：1等，其中7:1配比的制劑具有療效好，不良反應發生率較低，已成為用于臨床治療產酶耐藥菌及敏感菌引起的中、重度感染的優選抗菌藥物。例如，白云山口服抗菌消炎藥系列產品之一的阿莫西林與克拉維酸鉀片7:1配比的“抗之霸”阿莫西林克拉維酸鉀片，對耐藥菌更有效，抗菌消炎效果更好，已成為治療產酶耐藥菌及敏感菌引起的中、重度感染的優選抗菌藥物。其中，阿莫西林與氨芐西林的抗敏感微生物的作用類似，主要作用在微生物的繁殖階段，通過抑制細胞壁粘多肽的生物合成而起作用；克拉維酸鉀具有青霉素類似的β-內酰胺結構，能通過阻斷β-內酰胺酶的活性部位，使大部分細菌所產生的這些酶失活，尤其對臨床重要的、通過質粒介導的β-內酰胺酶作用更好。

普通阿莫西林克拉維酸鉀的片劑和膠囊制劑是常用的劑型，但其自身存在一定的缺點，遇水不能迅速崩解；還由于阿莫西林及克拉維酸鉀均具有強引濕性，穩定性又極差。因此，制劑加工工藝及條件極為重要。現有技術有一種直接壓片的方法，即將粉末狀的物料細粉直接壓成片劑，但是由于阿莫西林與克拉維酸鉀原藥粉的流動性和可壓性較差，直接壓片時容易產生頂裂、粘沖等現象，且片劑外觀品相也不理想。

發明內容

本發明人在研究過程中發現，可通過改進阿莫西林克拉維酸鉀片劑的生產工藝，在制粒、壓片等方面進行改進和加強控制，同時引用包衣技術，解決了阿莫西林克拉維酸鉀片濕度可控性差、產品不穩定的缺陷，保證了藥品的質量，以及提高了生產效率。

本發明是基于發明人的上述研究而完成的，其目的在于提供一種阿莫西林克拉維酸鉀片的制備方法，通過如下步驟制得：

(a)主料的配制：取阿莫西林和克拉維酸鉀，按重量份計阿莫西林70～105份，將阿莫西林與克拉維酸鉀以7:1的重量份比混合；

(b)輔料的配制：按重量份取微晶纖維素27～32份，交聯羧甲基纖維素鈉1～3份，微粉硅膠1～3份，硬脂酸鎂2～4份；

(c)壓制顆粒：按處方比例將主料與內加部分的微晶纖維素和硬脂酸鎂混合均勻，在相對濕度不高于33％條件下壓制顆粒；

(d)過篩并重復壓制顆粒：將步驟(c)所得的顆粒粉碎后過篩，篩取16目至60目的細粉再次壓制顆粒；

(e)壓片：將步驟(d)所得的顆粒按處方比例與作為外加部分的輔料混勻，用21.5mmX10mmX2mm長膠囊形沖頭壓片，即得素片；

(f)包衣：取包衣粉配合乙醇制成濃度為7％(w/v)的包衣液，用此包衣液在包衣鍋中將素片包衣。

步驟(b)中控制相對濕度的目的在于克服阿莫西林及克拉維酸鉀的強引濕性，增強原料藥的流動性。

步驟(d)中反復粉碎、過篩并壓制顆粒，使藥粉的流動性和均勻性得到進一步增強。

進一步，所述的制備方法，步驟(b)中，所述輔料在配制之前，其中的微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉和微粉硅膠在80℃干燥4小時后過80目篩，硬質酸鎂60℃干燥4小時后過200目篩。

進一步，所述的制備方法，步驟(d)中，所述粉碎后的顆粒先過16目篩，篩取60目以下細粉重新壓片制粒，再重復破碎、過篩、篩取細粉壓制顆粒，至98％顆粒為16-60目大小。

進一步，所述的制備方法，步驟(f)中，所述包衣粉為Opadry white OY-C-7000A包衣粉，所述乙醇的質量濃度為95％。

進一步，所述的制備方法，步驟(f)中，所述包衣時控制進風溫度78-82℃，片床溫度36-40℃，霧化壓力2-5bar。