[發明專利]17β雌二醇的異煙酰胺共結晶及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201410182907.4
• 申請日: 2014-04-30
• 公開（公告）號: CN103936808A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 梅雪鋒;王曉娟;王建榮;戴文娟
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;C07D213/81;A61K31/565;A61P5/30;A61P15/08;A61P35/00;A61P15/12;A61P19/10
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

技術領域

本發明涉及藥物化學及結晶工藝技術領域，具體地，涉及17β雌二醇的異煙酰胺共結晶及其制備方法和應用。

背景技術

17β雌二醇(17βE2)的化學名為：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，其化學結構式如下：

17β雌二醇是是卵巢分泌的類固醇類激素，是主要的雌性激素。臨床用于卵巢功能不全或卵巢激素不足引起的各種癥狀，主要是功能性子宮出血，原發性閉經，絕經期綜合癥以及前列腺癌等。

由于17β雌二醇在水中的難溶性，導致其體內生物利用度低。此外，在制藥領域，17β雌二醇的理化性能有時難以令人滿意。

藥物共結晶是指藥物活性成分(API，active?pharmaceutical?ingredient)分子與其他生理上可接受的酸，堿，鹽，非離子化合物分子以氫鍵，π-π堆積作用，范德華力和其他非共價鍵相連而結合在同一晶格中。

與鹽類，溶劑化物等其他固體形態相比，共晶在藥物研發中有著更大的優勢。

首先，對于溶劑化物來說，因為在藥劑學上可以接受的溶劑種類有限，而且溶劑化物在制劑過程中經常發生去溶劑(水)現象，轉變為不穩定的無定形或者溶解性更差的晶型。

其次，相對于鹽來說，因為成鹽要求原料藥至少有一個離子化的中心，而藥物共晶中的各個組分可以是中性分子，因而藥物共晶可以涵蓋所有的API，包括酸，堿和非離子化合物。

并且，潛在的用來和API形成共晶的分子也很多，這些物質可能包括食品添加劑，防腐劑，藥用輔料，礦物質，維生素，氨基酸以及其他活性分子，甚至可以是其他的API。

迄今為止，本領域中尚未有性能令人滿意的17β雌二醇的共結晶。

綜上所述，為了提高17β雌二醇生物利用度，本領域迫切需要研制一種具有改善的水溶性、穩定性、和/或藥理和制藥特性的17β雌二醇的藥物形式。

發明內容

本發明的目的即在于提供一種具有改善的水溶性、穩定性、和/或藥理和制藥特性的17β雌二醇的藥物形式及其制法和應用。

在本發明的第一方面，提供了一種17β雌二醇的異煙酰胺共結晶。

在另一優選例中，所述17β雌二醇的異煙酰胺共結晶分子中，17β雌二醇和異煙酰胺的摩爾比為1:1。

在另一優選例中，所述晶體的X-射線粉末衍射圖譜包括≥5個選自下組的2θ值所表示的特征吸收峰：10.86°±0.1°、12.87°±0.1°、13.35°±0.1°、13.53°±0.1°、15.11°±0.1°、16.31°±0.1°、16.78°±0.1°、17.55°±0.1°、18.42°±0.1°、19.89°±0.1°、20.63°±0.1°、21.17°±0.1°、21.53°±0.1°、21.97°±0.1°、22.51°±0.1°、23.68°±0.1°、26.84°±0.1°和26.99°±0.1°。

在另一優選例中，所述晶體的X-射線粉末衍射圖譜包括以下2θ值所表示的特征吸收峰：10.86°、12.87°、13.35°、13.53°、15.11°、16.31°、16.78°、17.55°、18.42°、19.89°、20.63°、21.17°、21.53°、21.97°、22.51°、23.68°、26.84°和26.99°。

在另一優選例中，所述的共結晶的X-射線粉末衍射圖譜的特征吸收峰的相對強度如下：

表1

2θ(°±0.2)相對強度(％±2％)10.8629.112.8726.513.358.0