[發明專利]一種4-取代哌啶衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201410177887.1
• 申請日: 2014-04-30
• 公開（公告）號: CN103936665A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 高振華;鄒傳品;鐘輝;何小偉;劉利輝;孟祥燕;焦劍嵐
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍63975部隊
• 主分類號: C07D211/64
• 分類號: C07D211/64
• 代理公司: 中國人民解放軍防化研究院專利服務中心 11046
• 代理人: 劉永盛

技術領域

本發明涉及一種4-取代哌啶衍生物的合成方法。

背景技術

4-取代的哌啶衍生物存在于眾多藥物分子的骨架結構中，如哌啶類鎮痛藥哌替啶、匹米諾定或阿尼利定，又如具有減小食欲及治療勃起功能障礙作用的MC4R受體拮抗劑MB243(Palucki?B?L，Park?M?K，Nargund?R?P，et?al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，171-175)等，研究如何高效合成4-取代哌啶衍生物具有重要的應用價值。

Rinderknecht等(Bergel?F，Morrison?A?L，Rinderknecht?H.J.?Chem.Soc.1944，265-267.)以氯乙醇為原料首先經4步反應合成了中間體α，α-二(2-氯乙基)苯乙腈，此中間體可與伯胺發生環合反應合成哌啶衍生物。此路線存在反應步驟長，反應底物范圍受限等缺點。

Reeves等(Thompson?D，Reeves?P?C.J.?Heterocycl.Chem.1983，20(3)：771-772.)采用相轉移催化技術，使用氮取代-二(2-氯乙基)胺與苯乙腈環合的方法構建哌啶環，成功合成了系列哌啶衍生物。該方法中所用原料氮取代-二(2-氯乙基)胺為氮芥類化合物，毒性大且須經多步反應制備。

為解決以上問題，Ban等人(Asano?S，Ban?H.Heterocycles.2008，75(1)：183-188.)設計了一條新的合成路線，反應式如下：

在其合成路線中，首先以氯乙醇9為原料經3步反應合成α，α-二(2-羥乙基)苯乙腈12。以α，α-二(2-羥乙基)苯乙腈12為中間體，Ban首先嘗試將其與甲磺酰氯反應，轉化為甲磺酸酯13，然后此甲磺酸酯13再與伯胺反應合成4-取代哌啶衍生物15，但報道稱此方法收率很低(3～28％)；后將取代基甲基磺酸酯(-OMs)改為離去性更強的三氟甲基磺酸酯(-OTf)，即將α，α-二(2-羥乙基)苯乙腈12與三氟甲基磺酸酐反應，轉化為三氟甲基磺酸酯14，此三氟甲基磺酸酯14再與伯胺反應合成4-取代哌啶衍生物15，通過對反應條件的篩選與優化，得到了較好的產率(70～80％)。此方法存在中間體穩定性差以及所用磺酰化試劑一三氟甲基磺酸酐價格昂貴等缺點。

以上方法均存在一定的缺點，因此探索出一條高效合成4-取代哌啶衍生物的合成方法具有重要的應用價值。

發明內容

本發明要解決的技術問題是如何通過改變合成方法，縮短反應步驟和提高反應產率，高效合成4-取代哌啶衍生物。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：一種4-取代哌啶衍生物的合成方法，其特征在于：4-取代哌啶衍生物的合成方法為如下三種：

方法一4步法合成4-取代哌啶衍生物

反應式如下：

其中A為氫、氰基、硝基、亞硝基、烷基、取代烷基、芳基、單取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、COR¹或COOR¹，其中R¹為烷基、取代烷基、芳基、單取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基：

R²為烷基、環烷基、氟代烷基、芳基、單取代或多取代芳基；

R³為氫、烷基、取代烷基、芳基、單取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；

X為氟、氯、溴、碘或氰基；

堿I為烷基負離子、烯基負離子、烯丙基負離子，炔基負離子、苯基負離子、芐基負離子、氨基負離子、伯胺基負離子、仲胺基負離子或氫負離子，堿I的pKa大于25；

堿II為仲醇烷氧負離子、叔醇烷氧負離子、烷基負離子、烯基負離子、烯丙基負離子、炔基負離子、苯基負離子、芐基負離子、氨基負離子、伯胺基負離子、仲胺基負離子或氫負離子，堿II的pKa大于16；

堿III為叔胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸氫鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈣；