[發(fā)明專利]一種4-取代哌啶衍生物的合成方法

有效

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• 申請日: 2014-04-30
• 公開（公告）號: CN103936665A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高振華;鄒傳品;鐘輝;何小偉;劉利輝;孟祥燕;焦劍嵐
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍63975部隊
• 主分類號: C07D211/64
• 分類號: C07D211/64
• 代理公司: 中國人民解放軍防化研究院專利服務(wù)中心 11046
• 代理人: 劉永盛

1.一種4-取代哌啶衍生物的合成方法，其特征在于：4-取代哌啶衍生物的合成方法為如下三種：

方法一4步法合成4-取代哌啶衍生物

反應(yīng)式如下：

其中A為氫、氰基、硝基、亞硝基、烷基、取代烷基、芳基、單取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、COR¹或COOR¹，其中R¹為烷基、取代烷基、芳基、單取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基；

R²為烷基、環(huán)烷基、氟代烷基、芳基、單取代或多取代芳基；

R³為氫、烷基、取代烷基、芳基、單取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；

X為氟、氯、溴、碘或氰基；

堿I為烷基負(fù)離子、烯基負(fù)離子、烯丙基負(fù)離子，炔基負(fù)離子、苯基負(fù)離子、芐基負(fù)離子、氨基負(fù)離子、伯胺基負(fù)離子、仲胺基負(fù)離子或氫負(fù)離子，堿I的pKa大于25；

堿II為仲醇烷氧負(fù)離子、叔醇烷氧負(fù)離子、烷基負(fù)離子、烯基負(fù)離子、烯丙基負(fù)離子、炔基負(fù)離子、苯基負(fù)離子、芐基負(fù)離子、氨基負(fù)離子、伯胺基負(fù)離子、仲胺基負(fù)離子或氫負(fù)離子，堿II的pKa大于16；

堿III為叔胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸氫鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈣；

溶劑I為乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基芐基醚、二芐醚、二噁烷、三噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、二甘醇二丁醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基芐胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丁基苯胺、六甲基磷酰三胺或二甲基亞砜；

溶劑II為乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異戊醚、己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、戊基苯基醚、乙基芐基醚、二芐醚、二噁烷、三噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、二甘醇二丁醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基芐胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丁基苯胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亞砜、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、乙腈、丙腈、丁二腈、丁腈、戊腈、苯乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁酯、甲酸戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸異丁酯、丙酸戊酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷或1，2-二氯乙烷；

反應(yīng)步驟如下：

將α-單取代乙腈(1)溶于溶劑I中，濃度控制在0.01～1M，降溫至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的堿I，攪拌反應(yīng)0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的環(huán)氧乙烷，攪拌反應(yīng)0.5～2h；加入2.0～200eq的水終止反應(yīng)，蒸除溶劑I，加入反應(yīng)體積1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，濃縮液經(jīng)蒸餾、色譜分離或重結(jié)晶純化得化合物(2)；

將所述化合物(2)溶于溶劑I中，濃度控制在0.01～1M，降溫至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的堿II，攪拌反應(yīng)0.5～2h得烷氧負(fù)離子化合物(3)的溶液；

溫度控制在0～-30℃，向所述烷氧負(fù)離子化合物(3)的溶液中滴入2.0～2.5eq的R²SO₂X或(R²SO₂)₂O，攪拌反應(yīng)0.5～2h，升溫至0℃，加入2～200eq的水終止反應(yīng)，蒸除溶劑I，加入反應(yīng)體積1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，濃縮液經(jīng)蒸餾、色譜分離或重結(jié)晶純化得磺酸酯(4)；

將所述磺酸酯(4)溶于溶劑II中，濃度控制在0.01～1M，加入2.5～10eq的堿III與2～10eq的R³NH₂，在密閉反應(yīng)器中升溫至80～140℃反應(yīng)8～24h；停止反應(yīng)，降至室溫，蒸除溶劑，加入反應(yīng)體積1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，濃縮液經(jīng)蒸餾、色譜分離或重結(jié)晶純化得4-取代哌啶衍生物(5)；

方法二2步法合成4-取代哌啶衍生物

反應(yīng)式如下：

反應(yīng)步驟如下：

將α-單取代乙腈(1)溶于溶劑I中，濃度控制在0.01～1M，降溫至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的堿I，攪拌反應(yīng)0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的環(huán)氧乙烷，攪拌反應(yīng)0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的R²SO₂X或(R²SO₂)₂O，攪拌反應(yīng)0.5～2h；加入2.0～200eq的水終止反應(yīng)，蒸除溶劑I，加入反應(yīng)體積1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，濃縮液經(jīng)蒸餾、色譜分離或重結(jié)晶純化得磺酸酯(4)；

將所述磺酸酯(4)溶于溶劑II中，濃度控制在0.01～1M，加入2.5～10eq的堿III與2～10eq的R³NH₂，在密閉反應(yīng)器中升溫至80～140℃反應(yīng)8～24h；停止反應(yīng)，降至室溫，蒸除溶劑，加入反應(yīng)體積1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，濃縮液經(jīng)蒸餾、色譜分離或重結(jié)晶純化得4-取代哌啶衍生物(5)；

方法三一鍋法合成4-取代哌啶衍生物

反應(yīng)式如下：

反應(yīng)步驟如下：

將α-單取代乙腈(1)溶于溶劑I中，濃度控制在0.01～1M，降溫至0～-30℃，加入2.0～2.5eq的堿I，攪拌反應(yīng)0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的環(huán)氧乙烷，攪拌反應(yīng)0.5～2h；滴入2.0～2.5eq的R²SO₂X或(R²SO₂)₂O，攪拌反應(yīng)0.5～2h；加入2.5～10eq的堿III與2～10eq的R³NH₂，在密閉反應(yīng)器中升溫至80～140℃反應(yīng)8～24h；停止反應(yīng)，降至室溫，蒸除溶劑，加入反應(yīng)體積1～5倍的乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取2次；合并萃取液，飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，濃縮液經(jīng)蒸餾、色譜分離或重結(jié)晶純化得4-取代哌啶衍生物(5)。