[發(fā)明專利]一種自組裝的阿霉素納米藥物前體及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410174577.4
• 申請日: 2014-04-25
• 公開（公告）號: CN103961715A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 隋梅花;毛小曼;申有青;唐建斌
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/704
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 鄭紅莉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種自組裝的阿霉素納米藥物前體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿霉素(簡稱DOX)，別名多柔比星、羥柔紅霉素或羥正定霉素，英文名為Doxorubicin或Adriamycin，市售多為阿霉素鹽酸鹽，分子式為C₂₇H₂₉NO₁₁·HCl，分子量為580.02，CAS編號為25316-40-9，結(jié)構(gòu)式如下：

阿霉素是一種蒽環(huán)類廣譜抗癌藥物，為周期非特異性抗生素，主要通過嵌入DNA、抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的活性來抑制DNA、RNA、蛋白質(zhì)等大分子的合成，從而誘發(fā)腫瘤細胞的凋亡。但是，由于其水溶性極差，能誘發(fā)嚴重的毒副作用，并能誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生耐藥性，使其臨床應(yīng)用受到了很大限制。腫瘤耐藥性是導(dǎo)致化療失敗、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因之一。

納米藥物具有廣闊的應(yīng)用前景，能利用腫瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(即EPR效應(yīng))被動靶向腫瘤組織，使抗癌藥物選擇性地在腫瘤組織中富集，達到有效殺滅腫瘤細胞同時減少毒副作用的目的(H.Maeda,H.Nakamura and J.Fang,the EPR effect for macromolecular drug delivery to solid tumors:Improvement of tumor uptake,lowering of systemic toxicity and distinct tumor imaging in vivo,Adv Drug Deliv Rev,2013,65,71)。

目前廣泛使用的納米藥物制備方式為利用脂質(zhì)體或納米膠束對藥物進行物理包埋。D.Kim等人(D.Kim,E.S.Lee,K.T.Oh,Gao Z.G.and Y.H.Bae,Doxorubicin-loaded polymeric micelle overcomes multidrug resistance of cancer by double-targeting folate receptor and early endosomal pH,Small,2008,4,2043)以聚合物包載DOX形成納米膠束，同時利用受體靶向腫瘤組織，并進一步研究了該阿霉素納米膠束對腫瘤多藥耐藥性的克服作用。R.I.Pakunlu等人(R.I.Pakunlu,Wang Y.,M.Saad,J.J.Khandare,V.Starovoytov and T.Minko,In vitro and in vivo intracellular liposomal delivery of antisense oligonucleotides and anticancer drug,J Control Release,2006,114,153)以脂質(zhì)體包載反義寡核苷酸和抗癌藥物，并在體外體內(nèi)兩層面上研究了所得脂質(zhì)體的胞內(nèi)運輸。阿霉素的脂質(zhì)體藥物已經(jīng)進入臨床使用。(Y.Barenholz,--the first FDA-approved nano-drug:Lessons learned,J Control Release,2012,160,117)是美國FDA批準的第一個納米藥物，為DOX的聚乙二醇脂質(zhì)體，最早開發(fā)用以治療卡波西氏肉瘤，現(xiàn)也被FDA批準用于治療卵巢癌和多發(fā)性骨髓瘤。然而，Doxil引起的“肢端紅腫癥”(又稱“手足綜合癥”)限制了其治療腫瘤的有效性。是非聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素，在歐洲和加拿大被批準與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。但是，這些通過物理包埋制備的納米制劑都需要大量藥物載體，存在載藥量低、藥物突釋等缺陷。