[發明專利]一種具有抗菌活性的螺[萘滿酮-四氫噻吩]衍生物及合成方法和應用

無效

• 申請號: 201410173109.5
• 申請日: 2014-04-25
• 公開（公告）號: CN104086525A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 謝建武;潘金蕓
• 申請（專利權）人: 浙江師范大學
• 主分類號: C07D333/50
• 分類號: C07D333/50;A01P1/00
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 黎雙華;徐關壽

技術領域

本發明屬于合成醫藥、化工領域，主要涉及一種具有抗菌活性的雜環化合物—螺[萘滿酮-四氫噻吩]衍生物，及通過[3+2]環加成合成的綠色合成方法。?

背景技術

四氫噻吩-3-醇是抗菌藥及藥物前體sulopenem的關鍵骨架，結構式如下：?

它最初是Pfizer's從L-aspartic?acid中分5步提取出來[1][(a)Jack?L,Emily?M,Rama?V,Stephan?Je,Lynne?G,Aaron?C,Anke?K,John?W,Gjalt?H,Susan?Tl,and?James?L,Organic?Process?Research&Development.2010,14,188–192(b)Volkmann,R.A.；Kelbaugh,P.R.；Nason,D.M.；Jasys,V.J.J.Org.Chem.1992,57.4352.]，所以這類化合物引起了人們的廣泛合成興趣。?等^[2][S.Brandau,E.Maerten?and?K.A.J.Am.Chem.Soc.,2006,128,14986.]和Wang等^[3][H.Li,L.-S.Zu,H.-X.Xie,J.Wang,W.Jiang?and?W.Wang,Org.Lett.,2007,9,1833]發現了取代的四氫噻吩類化合物^[4][(a)A.M.Ponce?and?L.E.Overman,J.Am.Chem.Soc.,2000,122,8672；(b)D.Desmae¨le,S.Delarue-Cochin,C.Cave′,J.d’Angelo?and?G.Morgant,Org.Lett.,2004,6,2421；(c)E.Rogers,H.Araki,L.A.Batory,C.E.McInnis?andJ.T.Njardarson,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,2768.]在中等亞胺-烯胺循環促進劑的作用下有較高的立體選擇性和產率，但這些反應僅限于不飽和醛。?

萘滿酮類化合物，結構式如下：?

它是十分重要的醫藥中間體[Helena?M.C.Ferraz,Graziela?G.Bianco,Carla?C.Teixeira,Leandro?H.Andrade,AndréL.M.Porto,Tetrahedron:Asymmetry,2007,18,1070-1076；Peter?Wipf?and?Jae-Kyu?Jung,J.Org.Chem.,2000,65,6319-6337]，如，5，8-二甲氧基-2-萘滿酮是合?成抗腫瘤藥氨柔比星的關鍵中間體，4-(3，4-二氯苯基)-1-萘滿酮則是合成抗抑郁藥舍曲林的中間體，6-異丙基-5-甲氧基-2-萘滿酮還是合成雷公藤加素的原料。?

本發明通過合成得到一種新的螺[萘滿酮-四氫噻吩]衍生物，并對其抗菌活性進行了研究。?

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種具有抗菌活性的新的化合物。?

一種具有抗菌活性的螺[萘滿酮-四氫噻吩]衍生物，其結構式為：?

其中，?

R¹是：氫、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基或甲氧基。?

本發明的另一個目的是提供上述具有抗菌活性的螺[萘滿酮-四氫噻吩]衍生物的綠色合成方法，該方法原料簡單易得、價格便宜、條件溫和、操作簡便、收率較高，后處理較方便的適合工業生產。?

一種具有抗菌活性的螺[萘滿酮-四氫噻吩]衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以3-芳亞甲基萘滿酮類化合物(?I?)、1,4-二硫-2,5-二醇(Ⅱ)為原料，無需使用催化劑，在有機溶劑中反應0.3-12小時，通過[3+2]環加成得到具有抗菌活性的螺[萘滿酮-四氫噻吩]衍生物(Ⅲ)，反應式如下所示：?

其中，?

R¹是：氫、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基或甲氧基。?

進一步地，所述合成方法中原料的投料比以物質的量比計算為：3-芳亞甲基萘滿酮類化合物︰1,4-二硫-2,5-二醇＝1︰0.75。?

所述合成方法包括以下步驟：將3-芳亞甲基萘滿酮類化合物、1,4-二硫-2,5-二醇溶于有機溶劑中，25℃室溫反應得到所述螺[萘滿酮-四氫噻吩]衍生物。?