[發明專利]一種恩替卡韋納米復合制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410170908.7
• 申請日: 2014-04-26
• 公開（公告）號: CN103908431A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 閻敬武;邸春盛;杜成德
• 申請（專利權）人: 山東世博金都藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/19;A61K9/127;A61K31/522;A61K47/28;A61K47/46;A61P31/20
• 代理公司: 淄博佳和專利代理事務所 37223
• 代理人: 張雯

技術領域

一種恩替卡韋納米復合制劑及其制備方法，屬于恩替卡韋藥物制劑技術領域。

背景技術

恩替卡韋是2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物，是一種用于治療乙肝感染的口服抗病毒藥物，可選擇性地抑制乙肝病毒，主要用于治療成人伴有病毒復制活躍和血清轉氨酶持續增高，或肝組織學為活動性病變的慢性乙性肝炎。恩替卡韋由百事美施貴寶公司于2005年在美國上市。

恩替卡韋化學結構式

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分子式：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O。

分子量：295.30。

首先，申請人在研究中發現解決口服恩替卡韋藥物存在生物利用度不佳的問題。恩替卡韋被口服進入消化系統后容易被受人體內的消化液的破壞，使得恩替卡韋的血藥濃度較低，無法獲得較好的治療效果。現有技術中雖然有涉及使用載體運載恩替卡韋至腸道吸收的設計，但現有技術中所選用的載體對恩替卡韋的包裹效果較差，致使恩替卡韋的利用率較低，且不良反應和胃腸道刺激性增加。

其次，現有技術中雖然存在采用載體運載恩替卡韋的設計，但現有技術中載體與恩替卡韋形成的復合顆粒的粒徑較大，無法較好的被體細胞過膜吸收。申請人在研究中發現：現有恩替卡韋納米復合微團大小不均、粒徑分布較寬，而恩替卡韋納米復合微團粒徑分布較寬，易造成恩替卡韋物吸收速度不穩定，藥效難以控制。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：克服現有技術的不足，提供一種恩替卡韋納米復合制劑及其制備方法，該納米復合制劑中的恩替卡韋納米復合微團尺寸小、粒徑分布較窄，具有較高的生物利用度，該納米復合制劑的制備方法操作簡便，生產效率高。

本發明的技術方案為：一種恩替卡韋納米復合制劑，其特征在于，包括以下重量份的組分：恩替卡韋3~6份，磷脂3~11份，膽固醇1~3份，膽酸0.2~2份，膽汁鹽0.2~2份，維生素E0.5~4份，海藻糖1~6份，其中膽酸和膽汁鹽采用等重量份加入。

優選的，該恩替卡韋納米復合制劑，其特征在于，包括以下重量份的組分：恩替卡韋3.8~4.3份，磷脂4~10份，膽固醇2~2.5份，膽酸0.5~0.6份，膽汁鹽0.5~0.6份，維生素E1.8~2.2份，海藻糖1.8~2.2份，其中膽酸和膽汁鹽采用等重量份加入。

所述的磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿或二油酰磷脂酰膽堿。

所述的膽酸為鵝去氧膽酸；所述的膽汁鹽選為牛磺去氧膽酸鈉、牛磺去氧膽酸鉀、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸鉀中的一種或兩種。

該恩替卡韋納米復合制劑，其特征在于，還包括以下組分：粘合劑0.5~4份，崩解劑0.6~5份，潤滑劑0.5~3份，填充劑0.5~6份。

所述的所述的粘合劑為淀粉、蔗糖、糊精、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種或兩種。

所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉中的一種或兩種。

所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種。

所述的填充劑為甲基纖維素、輕丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乳糖、二水硫酸鈣、磷酸氫鈣、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素中的一種或兩種。

該恩替卡韋納米復合制劑的制備方法，其特征在于，包括如下工藝步驟：

1）將磷脂、膽固醇、膽酸、膽汁鹽和維生素E混合獲得總混合物，按照混合物質量與乙醇溶液體積比為70~100g/L，將總混合物加入到乙醇溶液中，水浴超聲使其溶解，形成有機溶液①；將有機溶液①使用CO₂超臨界萃取設備溶解，形成有機溶液②；

2）?將恩替卡韋按照質量體積比2~10g/L加入到0.01mol/L、pH7.4~7.6的磷酸鹽緩沖液中，水浴超聲使其溶解，形恩替卡韋成溶液；

3）采用邊攪拌邊注入的方式，將有機溶液②注入到步驟2）獲得的恩替卡韋溶液中，注入過程中保持恩替卡韋溶液溫度60~70℃；攪拌使乙醇溶液揮發，制得初級納米復合物混懸液；

4）將初級納米復合物混懸液直接過高壓均質機整粒，先在高壓均質機壓力500bar時通過1~2次，再在高壓均質機壓力1000bar時通過1~2次，獲得次級納米復合物混懸液；