[發明專利]一種奧氮平藥物晶型F及其制備方法

有效

• 申請號: 201410168531.1
• 申請日: 2014-04-24
• 公開（公告）號: CN103910747A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 孫柏旺;宋文濤;凌洋;王維
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 江蘇永衡昭輝律師事務所 32250
• 代理人: 王斌

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種新型的奧氮平晶型F及其制備方法。

背景技術

奧氮平(Olanzapine)化學名稱：2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜，分子式：C₁₇H₂₀N₄S，奧氮平適用于精神分裂癥和其它有嚴重陽性癥狀或陰性癥狀的精神病的急性期和維持治療；奧氮平亦可緩解精神分裂癥及相關疾病常見的繼發性情感癥狀。結構式如下：

目前，專利US5229382公開了奧氮平晶型Ⅰ是通過奧氮平與2-丁醇加熱溶解后加入甲基叔丁基醚產生沉淀進行過濾干燥得到的；專利US5736541公開了奧氮平晶型Ⅱ是通過奧氮平懸浮在無水乙酸乙酯中加熱冷卻后得到的，同時晶型Ⅱ比晶型Ⅰ更加穩定；專利US6348458公開了奧氮平新的三種晶型，分別命名為Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ，其中晶型Ⅲ是將奧氮平溶解在乙酸和水中，并加入活性炭和氨水攪拌后過濾干燥得到；晶型Ⅳ是將奧氮平溶解在乙酸和水中，并加入氨水攪拌后過濾干燥得到；晶型Ⅴ是將奧氮平溶解在乙酸和水中，并加入氫氧化鈉溶液攪拌后過濾干燥得到；專利WO03091260公開了奧氮平新晶型Ⅵ是向奧氮平中加入正丁醇攪拌后過濾干燥得到；專利WO2006102176公開了奧氮平新晶型Ⅹ是將奧氮平溶解在甲基乙基酮和水中，攪拌后過濾干燥得到；專利US7745429公開了奧氮平新晶型A是通過奧氮平懸浮在二氯甲烷和乙腈中，加熱攪拌后揮發結晶。專利WO0218390公開了奧氮平一水合物Ⅰ和二水合物Ⅰ，其中一水合物Ⅰ是向DMSO、N-甲基哌嗪、甲苯和水中加入奧氮平加熱回流后過濾干燥得到，二水合物Ⅰ是通過改變一水合物Ⅰ中的各個物質的相對配比得到的；專利US6020487公開了奧氮平三種二水合物B、D、E，其中二水合物B是將奧氮平懸浮在水中攪拌半天左右得到的，二水合物D是將奧氮平懸浮在水中攪拌5天后得到的，二水合物E是向乙酸乙酯、甲苯和水中加入奧氮平加熱攪拌后過濾干燥得到。

影響藥物的晶型的因素有很多，比如通過改變溶劑種類、溫度、光照等都有可能得到不同的晶型，因晶格結構的不同，同一藥物不同晶型其物理性質會存在明顯差異，因而對藥物的安全性、有效性會產生影響。

藥物的水合物是藥物活性成分與水通過分子間作用力(如氫鍵)而形成的一種新晶型，它可以改善藥物活性成分的理化性質和生物利用度，具有更加穩定的特點。

研究表明，在空氣濕度相對較大或有較強光照的環境下，隨著時間的延長，奧氮平藥物的含量呈下降趨勢。

藥物的穩定性是至關重要的，尤其在市售有效期內保持較好的穩定性，減少藥物由于降解而產生雜質(有關物質)，對保證藥物療效和安全性，防止藥物不良反應的發生具有重要意義。為了提高奧氮平藥物的穩定性，本發明提供一種奧氮平的新晶型，它具有很好的穩定性。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種新型結構的奧氮平晶型F。本發明制備的藥物晶型在繼承了原有的奧氮平藥物對精神分裂癥和其它有嚴重陽性癥狀或陰性癥狀的精神病的急性期治療和維持治療等特質外，在其溶解性、穩定性上有明顯的改觀。本發明的另一目的是提供一種上述奧氮平藥物晶型F的制備方法。

本發明的一種奧氮平藥物晶型F，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，其粉末XRD圖譜數據表征如下:

表1:奧氮平藥物晶型F粉末XRD圖譜數據

所述奧氮平藥物晶型F為奧氮平藥物的水合物。

所述奧氮平藥物晶型F的空間群為三斜晶系，其軸長a＝12.1423～12.5423，b＝13.4972～13.8972，c＝14.0911～14.3911，α＝65.810～66.210，β＝64.024～64.424，γ＝63.022～63.422。