[發明專利]鹽酸吉西他濱水溶液注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 201410167699.0
• 申請日: 2014-04-25
• 公開（公告）號: CN104027303A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 孫育輝;韓斌;陳爽;汪曉平
• 申請（專利權）人: 北京依諾泰藥物化學技術有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物的注射制劑及其制備方法，尤其涉及鹽酸吉西他濱注射液及其制備方法。

背景技術

吉西他濱，英文名稱為為Gemcitabine，化學名為2’-脫氧-2’，2’-雙氟腺苷(β-異構體)，分子式為C₉H₁₁F₂N₃O₄，分子量為263.1。其常用形式為鹽酸吉西他濱，分子式為C₉H₁₁F₂N₃O₄·HCl，分子量為299.66。鹽酸吉西他濱是一種白色至灰白色固體，易溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇和極性有機溶劑。結構式如下：

吉西他濱是美國Lilly公司生產的一種抗腫瘤藥物，1996年經美國FDA批準作為治療胰腺癌的一線藥物，1998年批準作為治療非小細胞肺癌藥。目前市場上的鹽酸吉西他濱均為凍干粉針劑，例如中國專利CN101564381、CN101606947、CN102144981和CN103083260，注射用凍干制劑為CN102697740和CN102641248，其原因是鹽酸吉西他濱注射液穩定性較差，長期存放易降解。但與溶液制劑相比，凍干粉針具有工藝復雜，生產中染菌概率高，生產成本高，需要注射前復溶，使用不方便，增加了藥物使用過程中的污染途徑等不利因素。

已授權專利申請00133414.x還提供了鹽酸吉西他濱的注射液，其使用水、乙醇、丙二醇或甘露醇的水溶液作為溶劑，但該申請制得得鹽酸吉西他濱穩定性差，不易保存。

已經授權的中國專利CN201110183366也提供了注射液，其需使用等滲劑，pH調節為6-7，而本發明不需使用等滲劑，pH為5.5-6.0，與此發明不同。

已經授權的中國專利CN201210438346也提供了注射液，每毫升注射液中含有30-70mg的鹽酸吉西他濱、1-5mg的NaCl、10-50mg的羥丙基-β-環糊精和1-10mg的pH調節劑。pH調節為約6。本發明不需氯化鈉，羥丙基-β-環糊精，方法更簡便。

CN201210088549還公開了吉西他濱納米乳液注射液，其含有吉西他濱，注射用油，表面活性劑和水，調pH為5。該發明比本發明復雜且并不比本發明更優越。

因此，市場上需開發一種穩定性好，制備工藝簡單，使用方便的鹽酸吉西他濱注射液。

發有內容

本發明旨在解決上述技術問題，提供一種穩定性更好，制備簡單且使用方便的鹽酸吉西他濱注射液，每毫升注射液中含有0.4mg～50mg的鹽酸吉西他濱，含pH調節劑2.72mg～60mg的醋酸鈉和適量氫氧化鈉。任選的，本發明的注射液還可以包含注射液常用的具有緩沖作用的p?H調節劑輔料磷酸、氫氧化鈉、氨水、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀及組合緩沖對。

優選的，每毫升注射液中含有0.4mg～50mg的鹽酸吉西他濱，2.72mg～60mg醋酸鈉和適量的氫氧化鈉。

優選的，所述注射液中含醋酸鈉與氫氧化鈉用量

優選的，所述pH調節劑選自醋酸鈉和氫氧化鈉；

本發明的目的還在于提供一種制備所述鹽酸吉西他濱注射液的方法，包括如下步驟：

-將鹽酸吉西他濱用注射用水溶解性；

-加入pH調節劑醋酸鈉，攪拌溶解；

-加入氫氧化鈉調節pH到5.5～6.0；

-用注射用水定容，過濾，裝瓶。

其中，所述制備方法中溶解鹽酸吉西他濱的注射用溶劑為注射用水。

經過研究，我們發現，使用本發明的制劑處方可以使鹽酸吉西他濱注射液保持非常好的穩定性。相對于使用復雜、污染途徑多的注射用鹽酸吉西他濱凍干粉針和其它處方組成更具有臨床應用意義。在影響因素試驗高溫(60℃)和光照(4500lx)考察10天；濕度為75％±5％，環境溫度40℃的條件下，本發明的樣品能至少存放6個月以上。相對于凍干粉針在配制后需在24小時之內使用的缺陷有了不小的改進，相對于患者體質差異擴大適用人群，而且方便了醫護人員的使用。同時，由于本發明的制劑為注射液，無菌保障水平有了很大的提高，減少了藥品在生產過程中被污染的途徑。

具體實驗施方式：

下面通過具體的實施例來進一步說明本發明，但這并不代表本發明只限于具體實施例的表述范圍之內。

實施例1(500瓶)