[發明專利]西奧骨化醇的合成方法

有效

• 申請號: 201410167677.4
• 申請日: 2014-04-24
• 公開（公告）號: CN103922984A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 鄧澤平;陳芳軍
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種化學藥物的新型合成方法，特別涉及化合物西奧骨化醇合成方法。?

技術背景

化合物西奧骨化醇，英文名為Seocalcitol，CAS：134404-52-7，結構式為：?

研究表明，維生素D的類似物除了在治療骨質疏松、佝僂病、銀屑病、代謝疾病等方面有治療效果外，對諸多癌癥(包括前列腺癌，乳腺癌，胰腺癌，結腸癌，皮膚癌和腦腫瘤等)可以表現出抗癌活性。但是由于多數維生素D類似物的使用會導致高血鈣，嚴重時可危及生命，而限制了人們使用大劑量的維生素D類藥品來治療癌癥的目的。西奧骨化醇(Seocalcitol，EB1089,CB1089)就是在此背景下應運而生的。西奧骨化醇是由丹麥利奧制藥公司(Leo?Pharmaceutical?Products?Ltd.)開發出來并于1991年申請了化合物專利和應用專利。200年，美國的美洲獅生物科技公司(CougarBiotechnology)從利奧制藥公司獲得了全球獨家授權開發西奧骨化醇。美洲獅生物科技公司研究證明西奧骨化醇對于前列腺癌具有很好的療效。?

發明內容

本發明公開了一種馬沙骨化醇的合成方法，以(S)-19-nor-CDA-OH為起始原料，經過縮合、脫保護得到馬沙骨化醇。合成步驟如下：?

(1)以(S)-2-(1R,7AR)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-7a-甲基-八氫-1H-茚-1-基)丙醛與(E)-6-(二苯基膦)-3-乙基己基-4-烯-3-醇為起始原料，發生維悌希反應得到2，?

(2)把2與脫TBS保護試劑反應，得到3，?

(3)把3與氧化劑反應，得到4，?

(4)把3與[3S-(1Z,3A,5B)]-[2-[3,5-二[(叔丁基)二甲基硅氧基]-2-亞甲基環己亞基]乙基]二苯基氧化膦發生得到維悌希反應，得到5，?

(5)把5與脫TBS保護試劑反應，得到6，即西奧骨化醇。?

在一優選的實施方式中，所述的合成化合物2的維悌希反應所用的堿選自正丁基鋰；所述的脫TBS保護反應合成化合物3所用的試劑選自四丁基氟化銨；所述的合成化合物4所?用的氧化劑選自氯鉻酸吡啶鹽；所述的合成化合物5的維悌希反應所用的堿選自正丁基鋰；所述的脫TBS保護反應合成化合物6所用的試劑選自四丁基氟化銨。?

在一優選的實施方式中，所述的合成化合物2的反應所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的脫TBS保護反應合成化合物3所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的合成化合物4所用的溶劑選自二氯甲烷；所述的合成化合物5所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的脫TBS保護反應合成化合物6所用的溶劑選自四氫呋喃。?

在一優選的實施方式中，所述的合成化合物2的反應所用的反應溫度是-78℃；所述的合成化合物3的反應所用的反應溫度是室溫；所述的合成化合物4的反應所用的反應溫度是室溫；所述的合成化合物5的反應所用的反應溫度是-78℃；所述的合成化合物5的反應所用的反應溫度是室溫。?

本發明涉及一種西奧骨化醇的合成方法，該合成方法具有步驟短、操作簡便，是一條適合工業化放大生產的合成路線。?

附圖說明

圖1是西奧骨化醇的合成路線圖。?

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。?

具體實施例方式?

實施例1?

(1)化合物2的合成?

把3g的(S)-2-(1R,7AR)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-7a-甲基-八氫-1H-茚-1-基)丙醛、0.9g苯基鋰依次加入到-78℃的50ml四氫呋喃中，攪拌1h,再加入3.4g(E)-6-(二苯基膦)-3-乙基?己基-4-烯-3-醇,繼續攪拌5小時，滴加入100ml飽和氯化銨水溶液，升至室溫，加入乙酸乙酯萃取，收集有機相，干燥，減壓濃縮，剩余物用層析柱分離得到產物4.1g。?

(2)化合物3的合成?

把4.1g化合物2溶于90ml四氫呋喃，再加入12g四丁基氟化銨,室溫攪拌，反應6小時，把反應液倒入400ml水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗三遍，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物用層析柱分離得到產物3.2g。?

(3)化合物4的合成?