[發明專利]一種利伐沙班中間體的合成方法

無效

• 申請號: 201410157927.6
• 申請日: 2014-04-18
• 公開（公告）號: CN103965184A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 張席妮
• 申請（專利權）人: 上海方楠生物科技有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 上海開祺知識產權代理有限公司 31114
• 代理人: 費開逵

1.一種利伐沙班中間體II的合成方法，其步驟如下：

a)將化合物V的羥基轉化成高活性的離去基團，生成化合物IV；

b)親核試劑W₁(NH)W₂在堿的存在形成氮負離子，再與化合物IV反應得到化合物III；

c)化合物III通過脫除保護基反應得到化合物II，即4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基)嗎啉-3-酮或其鹽；

其反應式如下：

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a）中化合物IV的離去基團L為鹵素或磺酸酯-OSO₂R，其中鹵素選自氯、溴或碘，R選自C₁-C₆的烷基、取代或未取代的芳香基。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b）中的W₁和W₂分別為選自碳酰基、烷氧羰基、三烷基硅基或二烷氧基磷酰基中的一種，W₁和W₂相同或不同。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b）中的親核試劑W₁（NH）W₂為選自六甲基二硅氮烷、丁二酰亞胺、N-甲酰基甲酰胺、雙(叔丁氧羰基)胺、N-叔丁氧羰基草酸酰胺乙酯、N-(叔丁氧基羰酰）磷氨酸二乙酯或O,O-二乙基磷酸-N-三甲基硅基酰胺中的一種。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟c)化合物III脫除保護基反應用質子酸脫除，其中質子酸為選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或氟乙酸中的一種。

6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟b）中親核試劑W₁(NH)W₂為丁二酰亞胺時，步驟c)化合物III脫除保護基反應在堿性溶液條件下進行，其中的堿為堿金屬氫氧化物氫氧化鈉或氫氧化鉀。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b）中的堿為選自堿金屬的碳酸鹽、金屬氫氧化物、金屬氫化物、金屬烷氧化物、金屬烴基化物中的一種。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所述的堿金屬的碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉，金屬氫化物為氫化鈉或氫化鉀，金屬烷氧化物為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰，金屬烴基化物為正丁基鋰、甲基鋰或苯基鋰。

9.一種如式III所示的化合物：

W₁和W₂分別為選自碳酰基、烷氧羰基、三烷基硅基或二烷氧基磷酰基，

W₁和W₂相同或不同，但W₁(NH)W₂不為鄰苯二甲酰亞胺。

10.根據權利要求9所述的化合物，其特征在于，所述W₁(NH)W₂為選自六甲基二硅氮烷、丁二酰亞胺、N-甲酰基甲酰胺、雙(叔丁氧羰基)胺、N-叔丁氧羰基草酸酰胺乙酯、N-(叔丁氧基羰酰）磷氨酸二乙酯或O,O-二乙基磷酸-N-三甲基硅基酰胺中的一種。