[發明專利]一類安妥沙星的鹽及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201410153311.1
• 申請日: 2014-04-16
• 公開（公告）號: CN105017281A
• 公開（公告）日: 2015-11-04
• 發明（設計）人: 楊玉社;褚文靜
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;A61K31/5383;A61P31/04
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;師楊

技術領域

本發明屬于藥物學領域，涉及藥物化學領域，更具體而言，涉及一種安妥沙星的鹽及其制備方法和在制備治療感染性疾病藥物中的用途。

背景技術

氟喹諾酮藥物是一大類十分重要的廣譜抗菌藥物，它們在臨床上獲得了巨大成功，被譽為醫藥領域80年代的一個偉大進步。氟喹諾酮藥物具有抗菌力強、毒副作用小、給藥方便、制造成本低等優點。目前有超過20個品種廣泛應用于臨床，已發展成為僅次于頭孢菌素的第二大類抗菌藥物，且其目前的發展勢頭明顯快于頭孢菌素。2000-2011年以來10余年，全球上市的9個全合成抗菌藥物中8個（包括鹽酸安妥沙星）為氟喹諾酮類[Mark?S?Butler?and?Matthew?A?Cooper,Antibiotics?in?the?clinical?pipeline?in2011,The?journal?of?antibiotics,2011,1-13]。

氟喹諾酮類藥物根據理化性質不同，可以鹽的形式或游離堿或酸的形式上市，上市劑型也多種多樣，主要以口服劑、注射劑為主?？诜┬腿缙瑒┖湍z囊用于輕度感染、非醫院使用等，而注射劑型主要用于嚴重的、急性的、不能口服的病人。因此良好的水溶性對藥物理化性質十分重要，然而，由于氟喹諾酮藥物大部分為兩性化合物，水溶性一般不太理想，一些藥物如諾氟沙星、普盧利沙星、環丙沙星、吉米沙星、氧氟沙星等因為水溶性差難于制成水針劑而使使用受到限制。因此提高氟喹諾酮藥物分子水溶性具有重要的意義，特別是需要大劑量注射時，水溶性大于50mg/mL更為有利。

安妥沙星，(S)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并［1,2,3-de］［1,4］苯并噁嗪-6-羧酸[中國專利ZL97106728.7;楊玉社，嵇汝運，胡增建，陳凱先，武濟民。左旋氧氟沙星類似物的合成及其構效關系，藥學學報，1999，34（3），197-202]，是一種新型氟喹諾酮類抗菌藥物，2009年以鹽酸鹽的形式在中國上市，通用名鹽酸安妥沙星。它具有強效、廣譜抗菌、殺菌活性。體外對臨床分離1080株致病菌作用2～4小時，即可殺滅99%以上的細菌。無論口服、皮下還是靜脈給藥，對腹腔感染金葡球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌的小鼠均有很強的保護作用，ED₅₀在1.43～12.74mg/kg之間，其體內療效優于市場主流同類藥物環丙沙星和氧氟沙星。鹽酸安妥沙星具有優異的代謝特性，它具有最長的人體半衰期（20小時）、最低的蛋白結合率（17%）和很好的口服生物利用度（96%），每天只服用1次，是真正意義上的長效喹諾酮藥物。鹽酸安妥沙星安全性良好。抑制hERG鉀電流可能引起QT間期延長，是沙星類藥物最令人擔心的副作用，本品對IKr的抑制活性比臨床最安全的左旋氧氟沙星還要弱10倍。鹽酸安妥沙星III期臨床治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織感染，總有效率95.2%，細菌清除率96.7%，療效確切，不良反應少。

但是鹽酸安妥沙星水溶性不太理想，目前上市的是口服片劑，使其開發大劑量注射劑受到限制。做為增加藥物水溶性的方法之一，成鹽被經常采用，例如鹽酸莫西沙星，鹽酸左旋氧氟沙星等?，F在，通過系列廣泛研究和篩選，驚奇地發現一種安妥沙星特殊的新鹽具有很好的水溶性，能完全滿足制備各種形式的安妥沙星注射劑要求，新鹽驚人的和顯著的水溶性和穩定性提供了有效制劑上大量使用的優點，在此基礎上完成了本發明。

發明內容

因此，本發明的一個目的是提供一種安妥沙星的鹽，其具有很好的水溶性。

本發明的另一個目的是提供上述安妥沙星的鹽的制備方法。

本發明還提供一種含上述鹽為活性成分的藥物組合物。

本發明的還有一個目的是提供上述安妥沙星的鹽在制備抗菌藥物上的用途。

本發明提供了式I所示安妥沙星的鹽，包括苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽等

本發明還提供了上述鹽的制備方法，所述方法包括：在常溫至溶劑回流溫度下，將安妥沙星與1-3個當量的酸，在適當的溶劑中充分攪拌反應后，過濾，再于適當的溶劑中重結晶即可得各式鹽。更詳細的說，本發明的安妥沙星的鹽的制備方法包括在常溫至溶劑回流溫度下，將安妥沙星溶于有機溶劑中，攪拌下滴加入已溶于同一溶劑的酸，攪拌反應1-2小時，過濾生成的固體，再于適當的溶劑中重結晶。

其中，所述適當的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或無水甲醇，或前述溶劑按任意比例的混合溶劑。