[發明專利]11-取代氧化異阿樸菲衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201410150090.2
• 申請日: 2014-04-15
• 公開（公告）號: CN103923010A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 唐煌
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D221/18
• 分類號: C07D221/18;A61K31/473;A61P25/28;A61P27/06;A61P21/04
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及11-取代氧化異阿樸菲衍生物及其合成方法和應用。

背景技術

乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE,EC3.1.1.7.)，又稱膽堿水解酶(acetylcholine?hydrolase)，其主要的生物學功能是在膽堿能神經突觸處通過快速水解神經遞質乙酰膽堿(ACh)，從而達到中止神經沖動的傳遞。其反應式如下：

丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase，BChE，EC3.1.1.8),又稱為假性或非特異性膽堿酯酶，是水解丁酰膽堿的酶。它屬于絲氨酸酯酶家族，主要分布于血清及肝臟中，肌肉和腦組織中也有少量存在。BChE在生命活動中能水解許多酯類、肽類及酰胺類化合物，參與某些藥物的代謝過程，它還有促進細胞生長的作用。以上兩類酶構成了膽堿酯酶家族的主要成員，它們選擇性的抑制劑應用于阿爾茨海默病的治療。

阿爾茨海默病(Alzheimer?Disease，AD)，又稱早老性癡呆，是一種漸進性的神經退化疾病，表現為全面的認知障礙，包括記憶、定位、判斷和推理等方面。患者行為異常、社交受到障礙，隨著病情的加重，甚至喪失獨立生活的能力。AD病患者有多種病理特征，包括老年斑的形成、神經元丟失、大腦皮質委瑣、炎癥性反應、氧化應激增強等，這當中有三大特征最為明顯，即：大腦皮層及海馬區的β淀粉樣蛋白在胞外積累并形成老年斑、腦神經細胞內Tau蛋白異常聚集形成的神經原纖維纏結、神經元突觸功能異常及錐體神經細胞丟失。由于AD病涉及多種病理過程，使得其病因到目前為此尚未有很確切的說法，其發病機制是個很復雜、多機制、多因素的過程。

根據臨床的研究結果，形成各種學說來解釋AD病的機制并建立相應的治療策略，比如Tau蛋白過度磷酸化學說、炎癥反應學說、細胞凋亡學說等，其中為大多數學者所接受和應用最為廣泛的是Bartus等人的膽堿能學說和Hardy等人的淀粉樣瀑布學說。根據膽堿能學說，AD病患者的膽堿能神經元受到破壞，使得大腦內乙酰膽堿(ACh)的水平降低，且降低的程度與患者認知能力的下降呈顯著相關性，通過抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)來提高乙酰膽堿的水平，患者的記憶力,認知力就能得到改善。淀粉樣瀑布學說認為：β淀粉樣蛋白是AD病的重要誘發因素之一，AchE在神經元細胞外以可溶性形式分泌并和β淀粉樣蛋白(Aβ)共沉積，最終導致老年斑(SP)的形成；換句話說，AChE對于β淀粉樣蛋白的沉積起到一個有效的啟動因子的作用從而誘發AD病。因此，AChE成為連接膽堿能學說和淀粉樣瀑布學說的關鍵環節，選擇性的抑制AChE不僅能提升ACh的水平達到提高膽堿能神經功能的作用，而且可以抑制β-淀粉樣蛋白的沉積，大大改善AD病患者的認知能力，故目前已有的治療策略中，AChE抑制劑藥物最為常用。同時，研究表明AD病患者突觸中的丁酰膽堿酯酶活性并無明顯增高，故對膽堿酯酶抑制劑藥物的開發而言，抑制的效果和選擇性將是開發人員關心的重點問題，這對增強藥效，降低副作用起著重要作用。

至今用于臨床治療AD的AChE抑制劑有他克林、加蘭他敏、石杉堿甲、多乃哌齊、利凡斯的明及它們的類似物等。然而這些膽堿酯酶抑制劑藥物只能短時緩解癥狀并伴隨有較大副作用等缺陷，尋求新型的、副作用低、療效好的膽堿酯酶抑制劑一直是研究者所努力的方向。