[發(fā)明專利]2-羥基苯硼酸的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410145635.0
• 申請日: 2014-04-11
• 公開（公告）號: CN103896974B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 谷杰;陳文霆;孟祥釗;劉玉潔;張海濤
• 申請（專利權(quán)）人: 北京樂威泰克醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11240
• 代理人: 吳貴明,張永明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種2-羥基苯硼酸的制備方法。

背景技術(shù)

Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)(SMC)是構(gòu)建各類C-C單鍵的重要反應(yīng)，其主要原料為有機硼酸化合物。其中，2-羥基苯硼酸是有機硼酸化合物中重要的一種化合物，在有機合成和醫(yī)藥化工領(lǐng)域均具有重要的應(yīng)用價值。目前，其制備方法有以下幾種：

（1）Bean以苯硼酸為原料，經(jīng)過硝化、催化加氫、重氮化再水解得到2-羥基苯硼酸，反應(yīng)原理如下：

這種合成方法的缺陷是路線較長，成本高，且反應(yīng)選擇性差。

（2）Gilman采用溴代（鄰、對、間）苯酚為原料，與兩當(dāng)量丁基鋰反應(yīng)，再與硼酸酯反應(yīng)并水解得到羥基苯硼酸產(chǎn)物。這種合成方法路線短，但收率較低，且以溴代苯酚為原料，成本較高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

（3）晁建平等將溴代苯酚的酚羥基用硅醚類保護基保護后，制成格氏試劑，再與硼酸酯反應(yīng)并水解。這種方法的總分離收率仍然較低，只有30%以下，而且也采用溴代苯酚為原料，生產(chǎn)成本較高。

（4）Takeo采用鄰溴代苯酚為原料，與兩當(dāng)量丁基鋰反應(yīng)，再與硼酸酯反應(yīng)并水解得到羥基苯硼酸產(chǎn)物。反應(yīng)原理如下：

這種方法也以鄰溴苯酚為原料，成本較高，且需要加入兩當(dāng)量的正丁基鋰反應(yīng)，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

總而言之，目前2-羥基苯硼酸的制備方法均存在成本高、工藝路線長的缺陷。基于此，有必要設(shè)計一種低成本、工藝路線短的制備方法用以合成2-羥基苯硼酸。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種2-羥基苯硼酸的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中2-羥基苯硼酸的制備成本較高的問題。

為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種2-羥基苯硼酸的制備方法，其包括以下步驟：S1、向苯酚/有機溶劑混合溶液中加入羥基保護試劑，反應(yīng)后形成含有苯酚中間體的混合溶液；S2、使含有苯酚中間體的混合溶液處于第一溫度，并向具有第一溫度的含有苯酚中間體的混合溶液中加入正丁基鋰，反應(yīng)后形成預(yù)反應(yīng)溶液；S3、使預(yù)反應(yīng)溶液處于第二溫度，并向具有第二溫度的預(yù)反應(yīng)溶液中加入硼酸酯，反應(yīng)后形成待水解溶液；S4、將待水解溶液進行水解反應(yīng)，萃取后濃縮萃取液得到2-羥基苯硼酸粗產(chǎn)品；其中，第一溫度≤0℃，第二溫度和第一溫度相同或不同。

進一步地，上述步驟S2中，先調(diào)整第一溫度至≤-30℃，然后向含有苯酚中間體的混合溶液中加入正丁基鋰，保溫反應(yīng)15～30min，再升溫至0～30℃，保溫反應(yīng)0.5～2h，得到預(yù)反應(yīng)溶液；優(yōu)選先調(diào)整第一溫度至-70～-30℃。

進一步地，上述步驟S2中，按照正丁基鋰與苯酚中間體的摩爾比為1～2:1加入正丁基鋰，優(yōu)選正丁基鋰與苯酚中間體的摩爾比為1～1.3:1，優(yōu)選以0.01～0.03g/min的滴速加入正丁基鋰。

進一步地，上述步驟S3中，在加入硼酸酯的步驟后，反應(yīng)…～…min，得到待水解溶液。

進一步地，上述步驟S3中，先調(diào)整第二溫度至≤0℃，然后向預(yù)反應(yīng)溶液中加入硼酸酯，保溫反應(yīng)15～30min，再升溫至0～30℃，保溫反應(yīng)0.5～2h，得到待水解溶液；優(yōu)選先調(diào)整第二溫度至≤-30℃，更優(yōu)選至-70～-30℃。

進一步地，上述步驟S1中，形成含有苯酚中間體的混合溶液的步驟包括：S11、將苯酚溶于第一有機溶劑，向其中加入羥基保護試劑，將反應(yīng)后得到的反應(yīng)液濃縮得到苯酚中間體；S12、將苯酚中間體溶于第二有機溶劑，形成含有苯酚中間體的混合溶液，第一有機溶劑與所述第二有機溶劑相同或不同。

進一步地，上述步驟S11中，將苯酚溶于第一有機溶劑中，向其中加入催化劑并降溫至0～5℃后，向其中加入羥基保護試劑，然后升溫至10～30℃，進行保溫反應(yīng)0.5～15h，得到反應(yīng)液，濃縮得到苯酚中間體；其中，催化劑為固體酸催化劑或三乙胺，優(yōu)選催化劑為氨基磺酸、強酸性陽離子交換樹脂、六水三氯化鐵、五水四氯化錫、十二水合硫酸鐵銨、硫酸鈦、一水硫酸氫鈉、對甲苯磺酸或三乙胺，更優(yōu)選為氨基磺酸、對甲苯磺酸或三乙胺。

進一步地，上述步驟S11中還包括：向反應(yīng)后得到的反應(yīng)液中加入氫氧化鈉水溶液，攪拌，使反應(yīng)液的pH為8～14，分液得到第一水相和第一有機相；向第一有機相中加入氫氧化鈉水溶液，攪拌后，分液得到第二水相和第二有機相；合并第一水相和第二水相，用第一有機溶劑萃取，分液得到第三有機相；合并第二有機相和第三有機相，采用干燥劑干燥后，過濾，濃縮后得到所述苯酚中間體。