[發明專利]一類CDDO咪唑衍生物、其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201410142477.3
• 申請日: 2014-04-10
• 公開（公告）號: CN103897011A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 陳莉;羅群峰;劉金紅;劉燕;胡經林;裴江鴻
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/58;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及藥物領域，具體涉及一類CDDO(2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸)咪唑衍生物及其制備方法；本發明還涉及該類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。?

背景技術

齊墩果酸(Oleanolic?acid，OA)是一種齊墩果烷型五環三萜類化合物，在自然界分布廣泛，資源豐富，具有多種生物活性。近年來其抗腫瘤活性與作用機制受到國內外研究者的廣泛重視(Mol?Cancer?Ther.2007，6，154-162.)。Honda課題組十多年來堅持不懈致力于OA的結構改造及抗腫瘤活性研究，這導致了具有特殊結構片段的2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)的發現，CDDO表現出優良的抗炎及抗腫瘤活性，具有多靶點的獨特作用機理。繼而，該課題組以CDDO為先導化合物，對其C₁₇位羧基修飾得到多種衍生物，活性大大提高，如CDDO-Me，CDDO-Im等，尤其是具有咪唑環的CDDO-Im在嚙齒動物實驗中顯示出比CDDO-Me更高的活性，且毒性更低。然而，CDDO-Im穩定性較差，固體形式的CDDO-Im在4℃下一年內即分解變質(Cancer?Res.2008，68.6727.)。?

為尋找活性更強、穩定性更好的CDDO衍生物，Honda等發現了一個乙炔基取代的新型CDDO咪唑衍生物(1)(Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters.2011，21，2188-2191.)。盡管化合物1活性與CDDO-Im相當，且穩定性較CDDO-Im有所提高，但該化合物仍含有不穩定的酰基咪唑結構，且制備困難。因此，尋找性質穩定、易制備的新型CDDO咪唑衍生物仍然非常重要。?

發明內容

本發明首次公開了一類新型CDDO咪唑衍生物、其制備方法和醫藥用途。?所采用的制備方法反應條件溫和，所用試劑低毒，原料易得，后處理方便。藥理實驗表明，本發明化合物具有優良的抗腫瘤活性，活性較CDDO-Me提高或相當，可以作為抗腫瘤藥物應用。?

本發明的目的之一在于提供一種通式I所示的CDDO咪唑衍生物或其藥學上可接受的鹽：?

其中：R₁和R₂分別選自F-；Cl-；Br-；I-；F₃C-；F₂HC-；FH₂C-；NC-；O₂N-；?其中R₅、R₆分別選自氫或1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基；?

R₃：當R₄與咪唑環N₁相連時，R₃不存在；否則，R₃選自氫或1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基；?

R₄選自含1至8個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴片段。?

具體的講，通式I所示化合物優選自下列化合物：?

本發明的另一目的在于提供通式I所示化合物的制備方法之一，其特征是，CDDO與II或其有機酸或無機酸鹽在縛酸劑下成酯，得到目標物I。?

其中，X為Cl、Br、I；R₁、R₂、R₃和R₄與上述相同。?

所采用的縛酸劑選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶、DBU或N-甲基嗎啉其中一種或多種。所采用的溶劑選自DMF、DMSO、DMAC、丙酮、乙腈、吡啶、甲苯、苯、二甲苯、1，4-二氧六環、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或乙醚其中一種或多種。采用的反應溫度為0℃-140℃。與II成鹽的有機酸選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、甲磺酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、丙酮酸其中一種。與II成鹽的無機酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸其中一種。?

本發明的另一目的在于提供通式I所示化合物的制備方法之二，其特征是，化合物III與IV在無水條件及縛酸劑下成酯，得到目標物I。?

其中，R₁、R₂、R₃和R₄與上述相同。?