[發明專利]L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物的制備方法

無效

• 申請號: 201410140127.3
• 申請日: 2014-04-09
• 公開（公告）號: CN103910780A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 周利利;馬軍;莊小東
• 申請（專利權）人: 上海皓駿醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/00
• 代理公司: 上海思微知識產權代理事務所(普通合伙) 31237
• 代理人: 許曉琳

技術領域

本發明涉及一種L-丙氨酸-L-谷胺酰胺的制備方法。

背景技術

新型的腸外營養藥物力肽的化學名為L-丙氨酸-L-谷胺酰胺，結構式如式I所示，應用于那些需要補充谷氨酰胺的病人包括那些處于分解代謝和高代謝狀況的病人，目前已獲得美國FDA的優先審批權。III期臨床結果表明式I化合物與目前暢銷的腸外營養藥物，其作用更強、更有效。

中國專利CN103387600A公開了一種力肽的制備方法，其合成路線如下：

該方法中，合成步驟復雜，且副反應多，所以最終產品收率低，對環境污染嚴重，不能大規模生產。

考慮到力肽良好的市場前景，因此需要開發制備的新型方法。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種制備L-丙氨酸-L-谷胺酰胺的方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案實現：

一種L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物的制備方法，包括如下步驟：將化合物10加入氨水中進行氨解反應，即得所述L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物；所述化合物10結構式如下所示：

所述L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物的結構式如下所示：

其中，所述化合物10通過如下步驟得到：將氯化亞砜和化合物8反應得到化合物9，然后在堿性條件下向谷氨酰胺中加入化合物9，即可得到化合物10；所述化合物8和化合物9的結構式分別如下所示：

其中，所述的R為碳原子數為1～20的烷基，較佳的為碳原子為1～3的烷基，更佳的為甲基。

所述氨加入量為所述化合物10重量的0.8～1倍。

所述氨解反應包括如下步驟：

將化合物10加入氨水中，在60～65℃、1.0～1.5Mpa條件下反應5-6小時，反應完畢泄壓，于60～65℃濃縮，直至析出白色固體，略微降溫加甲醇析晶，甲醇加完后冷卻水降溫，降溫于10℃以下處理得產品。

本發明進一步公開了所述化合物9的制備方法，包括下述步驟：在-8～-2攝氏度下，向氯化亞砜中滴加化合物8，1-2小時滴完，控溫反應5～6小時，自然升溫至室溫，緩慢加熱至50～55攝氏度，反應5～6小時；適當降溫后，減壓蒸餾，收集餾分即得所述化合物9。

氯化亞砜和化合物8的摩爾比為3：1。

作為優選方案，在氯化亞砜和化合物8反應體系中還加入適量吡啶，加入吡啶是作為溶劑，本領域技術人員可以容易的選擇合適的加入量。

本領域技術人員可以根據此類反應的特性，選擇最佳的反應溫度，一般為50-55攝氏度，所述的反應時間以反應完全為止，一般為5-6小時。

本發明還進一步公開了化合物10的制備方法，包括如下步驟：

將谷氨酰胺和適量水、甲苯混合，降溫至0-5℃時開始加入氫氧化鈉溶液，然后滴加氯丙酰氯和甲苯的混合溶液，同時滴加氫氧化鈉保持pH為10～11，溫度在0-5℃之間反應1小時，再在10-15℃下反應2小時，然后分去甲苯層，水相中加入工業鹽并用鹽酸調節PH為1-2，有白色固體析出，降溫至5℃以下過濾，烘干得到產品即得到所述化合物10。

谷氨酰胺和化合物9的摩爾比為1：1。

其中水和甲苯是作為溶劑，工業鹽是減少產物在水中的溶解度，從而提高產量，本領域技術人員可以容易的選擇合適的加入量。

本發明的積極進步效果在于：

1、本發明的制備方法中使用的原料易得，反應條件溫和，步驟簡單，不需要超低溫條件下反應，不使用易燃易爆的試劑，適于大規模的工業生產，安全性高；且反應產率更高，成本更低。

2、本發明公開的L-丙氨酸-L-谷胺酰胺，其制備方法簡單，將前三步反應合成一步，反應周期更短，反應條件溫和，大大的降低了生產成本和對環境的污染,具有廣泛的應用前景。

具體實施方式

下面給出本發明較佳實施例，以詳細說明本發明的技術方案。

下述各實施例中，除另有說明的以外，所有百分比皆為摩爾比。

實施例1

化合物9的制備，其中R為甲基：