[發明專利]阿塞那平的制備方法以及用于制備阿塞那平的中間體

有效

• 申請號: 201410131916.0
• 申請日: 2014-04-02
• 公開（公告）號: CN104974167B
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 郭德
• 申請（專利權）人: 洋浦慧谷醫藥有限公司
• 主分類號: C07D491/044
• 分類號: C07D491/044;C07D207/08
• 代理公司: 北京永新同創知識產權代理有限公司 11376
• 代理人: 欒星明;程大軍

本發明涉及制備通式（9）所示的阿塞那平的方法以及通式（7）所示的制備阿塞那平的中間體。所述方法包括如下步驟：由通式（8）所示的化合物通過閉環反應得到通式（9）所示的阿塞那平。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種阿塞那平(asenapine)的制備方法以及制備阿塞那平的中間體。

背景技術

阿塞那平是指反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧雜并[4,5-c]吡咯(Trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole)，是一種具有中樞神經系統抑制活性且具有抗組胺和抗5-羥色胺活性的化合物。阿塞那平是包括以下兩種旋光異構體的外消旋體：

為方便起見，在本文中均以單一異構體的結構式來表示涵蓋兩種對映體的外消旋體。已經證實，阿塞那平的馬來酸鹽是一種廣譜、高效能的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺拮抗劑，廣泛用于治療精神分裂癥患者。

現有技術中已報道了不同的阿塞那平的合成方法。但是，現有技術中所公開的方法仍存在許多問題，例如反應物難以得到，反應條件苛刻，后處理復雜等，因此仍然需要更加適于工業生產的新的阿塞那平的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備阿塞那平的新方法，所述方法能夠提供具有良好選擇性的反式中間體，并且反應條件溫和，后處理簡單，從而特別適于工業生產。

為了實現上述目的，一方面，本發明提供了一種制備通式（9）所示的阿塞那平的方法：

其特征在于，所述方法包括如下步驟：

由通式（8）所示的化合物通過閉環反應得到通式（9）所示的阿塞那平

其中，X代表鹵素，優選為Br。

根據本發明的一個實施方案，所述通式（8）所示的化合物是由通式（7）所示的化合物通過脫除羥基保護基R制備得到的：

其中，X如上所定義，

R代表任選地被一個或多個選自C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基和C_6-10芳基的取代基取代的C_1-6烷基，所述C_6-10芳基任選地被一個或多個選自C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基和C_6-10芳基的取代基取代；優選為任選地被一個或多個選自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代的C_1-6烷基，所述苯基任選地被一個或多個選自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代；更優選為甲基、芐基、對甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基、對乙酰基芐基或對苯基芐基；最優選為甲基或芐基。

根據本發明的一個實施方案，所述通式（7）所示的化合物選自：

根據本發明的一個實施方案，所述通式（7）所示的化合物是由通式（6）所示的化合物通過還原反應制備得到的：

其中，X和R分別如上所定義。

根據本發明的一個實施方案，所述通式（6）所示的化合物是由通式（5）所示的化合物通過甲基化反應制備得到的：

其中，X和R分別如上所定義。