[發明專利]一種安塞曲匹的中間體的合成方法

無效

• 申請號: 201410127805.2
• 申請日: 2014-04-01
• 公開（公告）號: CN103923031A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 馮汝潔;陳海龍;施涯鄰;吳毅武;貝榮丙
• 申請（專利權）人: 汕頭經濟特區鮀濱制藥廠
• 主分類號: C07D263/22
• 分類號: C07D263/22
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司 44214
• 代理人: 張文

1.一種安塞曲匹的中間體的合成方法，該中間體為5-[3,5-?二(?三氟甲基)?苯基]-4-甲基-1,3-?唑烷-2-?酮（A）????????????????????????????????????????????????，其特征在于，包括下列步驟：以3,5-雙（三氟甲基）溴苯（I-1）為原料，與消旋的Weinreb酰胺（I-2）格氏反應，得到Boc保護的酮（I-3）；化合物（I-3）經催化劑釕（Ⅱ）不對稱還原，以e.e>99%得到產物（1R,2S）-1-(3,5-雙（三氟甲基）苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）；化合物（I-4）在堿性條件下，關環得安塞曲匹的中間體A：

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2.根據權利要求1所述一種安塞曲匹的中間體的合成方法，其特征在于，包括下列步驟：

步驟a：將3,5-雙(三氟甲基)溴苯(I-1)與Weinreb酰胺(I-2)溶于經無水無氧處理的溶劑a，冷卻至-5~-15℃，緩慢滴加異丙基氯化鎂溶液，滴加完畢，溫至15~25℃過夜，檢測反應完畢，冷卻至-5~-15℃，用酸j淬滅反應，有機溶劑b萃取，洗滌、干燥劑干燥或甲苯共沸帶水，減壓濃縮得產物(I-3)，其中3,5-雙(三氟甲基)溴苯(I-1)與Weinreb酰胺(I-2)的質量比為1.26~1.9：1.0，異丙基氯化鎂與化合物3,5-雙(三氟甲基)溴苯(I-1)的物質的量比為1.5~2.0；

步驟b：稱取酮(I-3)、催化量釕（Ⅱ）和堿g溶于溶劑a中，脫氣除氧，環境溫度下，攪拌、滴加質子供應劑h?，滴加完畢；加熱至30~40℃，攪拌反應，TLC監測反應完畢，將反應液減壓濃縮至原體積的1/2，再加入溶劑a的溶劑c稀釋，有機相依次用鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水洗滌，干燥；有機相過濾、減壓蒸出溶劑，得粗品，所得粗品用混合溶劑e重結晶，得化合物（I-4），其中催化劑與酮(I-3)的質量比為10~10000：1，堿g與酮(I-3)的物質的量比為2~4：1，所用質子供應劑h與酮(I-3)的體積質量比為1~100：1，其中體積以ml計，質量以g計，溶劑a與酮(I-3)的體積質量比為5~20：1；

步驟c：取（1R,2S）-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）溶于溶劑d中，冰水浴冷卻，緩慢加入堿?i，加入速度應保持反應溫度不超過25℃，同時劇烈攪拌，TLC監測反應完畢，酸?j?淬滅反應，并且維持反應內溫度不超過25℃，分出有機層，有機層用稀鹽酸洗滌，減壓濃縮，剩余物用混合溶劑?f?重結晶，得目標化合物A，即中間體A，其中堿?i?與化合物I-4的物質的量比為1.0~2.0：1，酸j的物質的量與堿i的物質的量相當；溶劑d與化合物I-4的體積質量比為5~20：1。

3.根據權利要求2所述所述一種安塞曲匹的中間體的合成方法，其特征在于，步驟a中，有機溶劑b為選自乙酸乙酯、二氯甲烷、基叔丁醚或甲苯中的一種。

4.根據權利要求2所述所述一種安塞曲匹的中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟a、b中，溶劑a為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、二氧六環、二氯甲烷、甲苯中的一種。

5.根據權利要求2所述所述一種安塞曲匹的中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟a、c中，淬滅所用的酸j為鹽酸，其濃度為0.5N~6.0N。

6.根據權利要求2所述所述一種安塞曲匹的中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟b中，有機溶劑c為乙酸異丙酯、乙酸乙酯、庚烷中的一種；堿g為溶于有機溶劑的堿，包括有機堿，選自三乙胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、1,4-二氮雜二環2.2.2辛烷、嗎啉中的一種；質子供應劑h為甲酸、甲酸銨、異丙醇中的一種。

7.根據權利要求2所述所述一種安塞曲匹的中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟b中，混合溶劑e為甲醇、乙醇、異丙醇、水中的任意兩種或兩種以上。

8.根據權利要求2所述所述一種安塞曲匹的中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟c中，有機溶劑d為甲苯、四氫呋喃、二氧六環、異丙醇中的一種或多種混合；堿?i為無機堿，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、鈉氫中的一種；酸?j為鹽酸、甲酸、乙酸中的一種。

9.根據權利要求2所述所述一種安塞曲匹的中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟c中，混合溶劑?f為甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、己烷、正庚烷中任意的兩種或兩種以上。

10.根據權利要求2所述所述一種安塞曲匹的中間體的合成方法，其特征在?于，所述步驟a、b、c中干燥方法為用無水硫酸鈉、無水硫酸鎂干燥或甲苯共沸帶水中的一種。