[發(fā)明專利]一種化合物的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410125052.1 | 申請日： | 2014-03-31 |
| 公開（公告）號： | CN103896979A | 公開（公告）日： | 2014-07-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 陳本順;周長岳;江濤;徐秋斌 | 申請（專利權(quán)）人： | 南京歐信醫(yī)藥技術(shù)有限公司 |
| 主分類號： | C07F7/18 | 分類號： | C07F7/18 |
| 代理公司： | 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206 | 代理人： | 張慧清 |
| 地址： | 210046 江蘇省南京*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 化合物 合成 方法 | ||
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技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。
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背景技術(shù)
本發(fā)明中所指的Vb化合物是指具有以下化學(xué)式的化合物，
。
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傳統(tǒng)的Vb合成方法是：
我們可以看到在反應(yīng)路線設(shè)計中，特別是反應(yīng)的第四步和第五步中，需要丁基鋰和鈀的參與。
首先丁基鋰的使用，由于丁基鋰是一種危險、昂貴的反應(yīng)試劑，因此丁基鋰的參與必然會增加工業(yè)化生產(chǎn)的整體成本費用，同時采用這樣較為危險的反應(yīng)試劑也不利于工業(yè)化生產(chǎn)中工人的安全。
同時，由于氫化反應(yīng)中使用了昂貴的金屬鈀，因此進(jìn)一步提高了工業(yè)化生產(chǎn)的成本。
在此，我們還要指出，在傳統(tǒng)的工藝中，由于底物中有兩個芐基，不可避免地在終產(chǎn)品中會出現(xiàn)嚴(yán)重影響產(chǎn)品純度的外消旋化合物。
具體可以參看下面的解釋，
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???????我們知道，手性分離的成本是很高的，所以利用傳統(tǒng)工藝得到的終產(chǎn)品如果進(jìn)一步增加手性分離進(jìn)而得到Vb，不僅是增加了生產(chǎn)流程工藝，同時對于成本也有很大的增加。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于找到一種新的適合于工業(yè)化生產(chǎn)的Vb化合物的合成路線，并適應(yīng)性的給出這種新的合成路線的具體實施工藝，從而可以高純度、低成本的得到V化合物。
具體地，本發(fā)明公開了以下技術(shù)方案：
第一條合成路線，?
；
其中R=Me?or?tBu。
針對第一條合成路線，我們進(jìn)一步公開所述化合物合成的具體步驟如下：
第一步，化合物II的合成
化合物I以對甲苯磺酸為催化劑，在丙酮溶液中，發(fā)生丙酮叉保護(hù)基的異構(gòu)化。反應(yīng)溫度在室溫到溶劑回流溫度，化合物I，催化劑的質(zhì)量比在1：0.001~0.01。
?
第二步，化合物III的合成
化合物II在堿的作用下，與TBDMSCl?（叔丁基二甲基氯硅烷）反應(yīng)，完成羥基的硅烷保護(hù)。反應(yīng)溫度在10~60℃，溶劑可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，乙腈等有機溶劑，堿可以是三乙胺、咪唑等，化合物II，堿，TBDMSCl的摩爾比在1：1~2：1~3。
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第三步，化合物IV的合成
化合物III在酸的作用下，脫掉丙酮叉保護(hù)基。反應(yīng)溫度在10~50℃，溶劑可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，丙酮，乙腈等有機溶劑，酸可以是鹽酸、硫酸、醋酸等，化合物III，酸l的摩爾比在1：0.1~1.5。
?
第四步，化合物V的合成
化合物IV用高錳酸鉀、高碘酸鈉等氧化劑氧化，合成化合物V。反應(yīng)溫度在20~80℃，溶劑可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，丙酮，水等溶劑，可以添加或者不添加酸，酸可以是鹽酸、硫酸、醋酸等，化合物IV，酸，氧化劑的摩爾比在1：0~1.5：1~3。
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第二條合成路線：
；
其中R=Me?or?tBu。
針對第二條合成路線，我們進(jìn)一步公開所述化合物合成的具體步驟如下：
第一步，化合物VI的合成
化合物I以酸為催化劑，在有機溶液中，發(fā)生脫除丙酮叉反應(yīng)。反應(yīng)溫度在室溫到溶劑回流溫度，溶劑可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，乙腈等有機溶劑，酸可以是鹽酸、硫酸、醋酸等，化合物I，催化劑的摩爾比在1：0.1~1。
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第二步，化合物VII的合成
化合物VI在酸的作用下，與高碘酸鈉反應(yīng)，完成鄰二羥基的氧化。反應(yīng)溫度在10~80℃，溶劑可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，乙腈，水等有機溶劑，酸可以是鹽酸、硫酸、醋酸等，化合物VI，酸，高碘酸鈉的摩爾比在1：1~2：1~3。
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第三步，化合物VIII的合成
化合物VII在堿的作用下，與TBDMSCl?（叔丁基二甲基氯硅烷）反應(yīng)，完成羥基的硅烷保護(hù)。反應(yīng)溫度在10~60℃，溶劑可以是二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，乙腈等有機溶劑，堿可以是三乙胺、咪唑等，化合物VII，堿，TBDMSCl的摩爾比在1：1~2：1~3。
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第四步，化合物V的合成
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