[發(fā)明專利]17α-羥基黃體酮的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410122609.6
• 申請日: 2014-03-31
• 公開（公告）號: CN103910775A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐潤星;張學忠
• 申請（專利權(quán)）人: 仙居縣圃瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 臺州市南方商標專利事務(wù)所(普通合伙) 33225
• 代理人: 郭建平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甾體激素藥物的合成方法，具體涉及一種17α-羥基黃體酮的合成方法。

背景技術(shù)

17α-羥基黃體酮（C21H30O3）是在合成糖皮質(zhì)激素和性類固醇過程中產(chǎn)生的一種C-21內(nèi)源性孕激素，可以在17α-羥化酶作用下由孕酮轉(zhuǎn)化，或者在3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD）作用下由17α-羥孕烯醇酮轉(zhuǎn)化，主要產(chǎn)生于腎上腺皮質(zhì)，部分產(chǎn)生于性腺。

目前，17α-羥基黃體酮主要是以薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素為原料，經(jīng)開環(huán)、乙酰化、氧化、水解、環(huán)氧化、氧化、加成、催化氫化等反應(yīng)來制備。這種制備方法存在環(huán)境污染嚴重、合成步驟繁瑣、反應(yīng)過程危險、產(chǎn)率低等缺點。而且，隨著薯蕷資源日漸枯竭，甾體藥物工業(yè)不得不尋求新原料。

現(xiàn)在，已經(jīng)可以通過微生物降解膽固醇和植物甾醇，成功合成4-雄烯-二酮，促進以4-雄烯-二酮為起始原料合成17α-羥基黃體酮。首先是在4-雄烯-二酮的17位羰基進行加成，獲得氰醇產(chǎn)物，進一步用丙二醇對3位羰基進行保護，隨后利用金屬試劑對腈基進行加成，最后經(jīng)酸性水解獲得目標產(chǎn)物17α-羥基黃體酮。其反應(yīng)式如下：

另外，文獻Journal?of?Organic?Chemistry?1992，57:961-965公開了一種制備17α-羥基黃體酮的方法，在其關(guān)鍵步驟金屬試劑對17位腈基進行加成時，使用了價格昂貴且不穩(wěn)定的甲基鋰，同時，以低沸點的乙醚做溶劑，經(jīng)鹽酸水解得到最終產(chǎn)物。由于甲基鋰價格昂貴，且非常不穩(wěn)定，限制了進一步的工業(yè)化生產(chǎn)，低沸點溶劑乙醚同樣造成了工業(yè)化生產(chǎn)的危險性，特別是甲基鋰對腈基加成的過程中會發(fā)生較為明顯的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，具體見下式：

其中，化合物（5）是加成過程中構(gòu)型翻轉(zhuǎn)產(chǎn)物，限制了在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種17α-羥基黃體酮的合成方法，它可以減少環(huán)境污染，提高產(chǎn)率。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明17α-羥基黃體酮的合成方法的技術(shù)解決方案為：

以4-雄烯-二酮為起始原料，經(jīng)丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保護3位羰基，用乙烯基丁醚保護17位羥基，經(jīng)格氏反應(yīng)后，水解，生成17α-羥基黃體酮。

具體包括以下步驟：

第一步，向混合有4-雄烯-二酮、甲醇的弱堿性溶液中加入丙酮氰醇，利用丙酮氰醇對4-雄烯-二酮（I）的羰基進行氰基化，生成化合物17α-羥基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮（II）；

所述弱堿性溶液為碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液。

第二步，用原甲酸三乙酯和乙醇保護上述化合物(II)中的羰基，生成化合物（III）；

生成化合物（III）的過程中，先在25±5℃反應(yīng)，再慢慢升溫到35±5℃恒溫。

第三步，用乙烯基丁醚保護上述化合物（III）中的羥基，然后用甲基氯化鎂對化合物（III）進行甲基化格氏反應(yīng)，最后水解得到目標產(chǎn)物17α-羥基黃體酮（IV）；

。

對化合物（III）進行甲基化格氏反應(yīng)時，反應(yīng)溫度為80±5℃，時間15小時。

對化合物（III）進行水解的溫度為40±5℃，水解時間為2小時以上。

本發(fā)明可以達到的技術(shù)效果是：

本發(fā)明能夠減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，簡化純化過程，大大提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率。

本發(fā)明能夠降低成本，減少環(huán)境污染，并且縮短反應(yīng)時間，簡化工業(yè)生產(chǎn)后處理過程，大大節(jié)省生產(chǎn)時間和成本，提高產(chǎn)能，便于工業(yè)化實施。

本發(fā)明與傳統(tǒng)工藝相比，具有原料成本低、方法簡便、收率高、選擇性好、反應(yīng)條件溫和、污染小，能夠適用于工業(yè)化生產(chǎn)的特點，方法穩(wěn)定，容易實現(xiàn)。

下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明。

具體實施方式

本發(fā)明17α-羥基黃體酮的合成方法，以易得、價格低廉的4-雄烯-二酮為起始原料，經(jīng)液體試劑丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保護3位羰基，用乙烯基丁醚保護17位羥基，經(jīng)格氏反應(yīng)后，水解，生成用于合成安宮黃體酮、潑尼松龍、地塞米松等甾體激素藥物的重要原料和關(guān)鍵中間體的17α-羥基黃體酮；具體包括以下步驟：

第一步，氰基化：向4-雄烯-二酮、甲醇的弱堿性混合溶液（如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉）中加入丙酮氰醇，利用丙酮氰醇對4-雄烯-二酮（I）的羰基進行氰基化，生成化合物17α-羥基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮（II）；