[發(fā)明專利]一種2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型及其制備方法、制劑與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410118690.0
• 申請(qǐng)日: 2014-03-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103896763A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李彪;王涌;楊云
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 云南昊邦制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C65/01
• 分類號(hào): C07C65/01;C07C51/41;C07C51/43;A61K31/192;A61P25/28;A61P9/10
• 代理公司: 昆明知道專利事務(wù)所(特殊普通合伙企業(yè)) 53116
• 代理人: 姜開(kāi)俠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型及其制備方法、制劑與應(yīng)用。

背景技術(shù)

腦血管疾病為腦血管阻塞或破裂引起腦部血流受阻所致病癥，分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)每年新發(fā)腦卒中病人約150~200萬(wàn)人，其中缺血性腦卒中約占腦卒中病例的80%左右。此發(fā)病率不僅遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，也高于世界平均水平。更為嚴(yán)重的是，隨著我國(guó)工業(yè)化水平和人民生活水平的提高，腦卒中發(fā)病率還有進(jìn)一步上升的趨勢(shì)。腦卒中不但以高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率危害人民健康，而且在存活下來(lái)的80%中風(fēng)患者，僅有10%左右能完全恢復(fù)正常功能，絕大多數(shù)患者都留有偏癱，失語(yǔ)等后遺癥。因此，腦卒中也是成年人最主要的致殘性疾病。隨著我國(guó)人口老齡化程度的加劇，腦卒中不僅使老年人生活質(zhì)量明顯下降，而且加大了公共醫(yī)療衛(wèi)生的支出，給社會(huì)及家庭造成極嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此積極開(kāi)展缺血性腦卒中防治藥物的研究，具有重要的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

消旋3-正丁基苯酞（dl-NBP，商品名：恩必普）是我國(guó)自主研發(fā)的防治缺血性腦卒中的一類新藥。藥效學(xué)研究表明，dl-NBP作用于缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用。為了克服丁苯酞在理化性質(zhì)和制劑等方面的不足，又進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成了具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的前體候選藥物羥戊基苯甲酸鉀（dl-PHPB）。dl-PHPB作為丁苯酞的前藥，在動(dòng)物體內(nèi)能迅速、完全轉(zhuǎn)化為丁苯酞，具有與丁苯酞相當(dāng)或更好的抗腦缺血作用，無(wú)論口服還是靜脈注射給藥均具有確切的治療腦缺血的藥理作用。

中國(guó)專利CN1382682A公開(kāi)了2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀鹽及其制法和用途，并分別提供了以甲醇、甲醇-氯仿和甲醇-乙醚重結(jié)晶的三種純化方法，均得到白色粒狀結(jié)晶（熔點(diǎn)為151～152℃），但未提及該物質(zhì)的多晶型問(wèn)題。另一方面，作為一種強(qiáng)堿弱酸鹽，2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀鹽對(duì)酸不穩(wěn)定，在普通環(huán)境下露置易吸水環(huán)合成丁基苯酞。

固體藥物在結(jié)晶時(shí)，由于溶劑和工藝的不同，使藥物分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點(diǎn)陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生藥物多晶型的現(xiàn)象。多晶型藥物雖然具有相同的化學(xué)本質(zhì)，但其理化性質(zhì)可能會(huì)存在差異，從而影響藥物的應(yīng)用和臨床療效。因此研究固體藥物的多晶型現(xiàn)象是藥物研究中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型；第二目的在于提供所述2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型的制備方法；第三目的在于提供所述2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型的制劑；第四目的在于提供所述2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型的應(yīng)用。

本發(fā)明的第一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型的粉末X-射線衍射圖譜在7.0，20.8和26.4±0.2°的2θ±0.1°反射角處顯示特征衍射峰。

本發(fā)明的第二目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型Ⅰ是選用甲醇、無(wú)水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇和2-丁醇中的一種或任意組合，通過(guò)結(jié)晶操作方法得到。

所述的2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型Ⅱ是選用正丙醇和異丙醇中的一種或任意組合，通過(guò)結(jié)晶操作方法得到。

所述的2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型Ⅲ是選用正丁醇，通過(guò)結(jié)晶操作方法得到。

本發(fā)明的第三目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型加入藥學(xué)上可接受的載體和輔料制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、凍干粉針劑和注射液。

本發(fā)明的第四目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型的制備方法簡(jiǎn)單、揭示了2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀的多晶型現(xiàn)象且找到了性質(zhì)穩(wěn)定、結(jié)晶條件適合于工業(yè)化生產(chǎn)的多晶型。本發(fā)明2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型性質(zhì)穩(wěn)定，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，為2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀藥物發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例2所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標(biāo)表示相對(duì)衍射強(qiáng)度（%），橫坐標(biāo)表示衍射角度（2θ）；

圖2為實(shí)施例3所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標(biāo)表示相對(duì)衍射強(qiáng)度（%），橫坐標(biāo)表示衍射角度（2θ）；

圖3為實(shí)施例4所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標(biāo)表示相對(duì)衍射強(qiáng)度（%），橫坐標(biāo)表示衍射角度（2θ）；