[發(fā)明專利]一種制備呋喃肟酸的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410116742.0
• 申請日: 2014-03-27
• 公開（公告）號: CN103923040A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發(fā)明（設計）人: 任會學;孫友敏;王琦;魏小鋒;高志敏;姜佳慧
• 申請（專利權）人: 山東建筑大學
• 主分類號: C07D307/54
• 分類號: C07D307/54
• 代理公司: 濟南圣達知識產(chǎn)權代理有限公司 37221
• 代理人: 崔苗苗

技術領域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成方法，特別涉及一種制備呋喃肟酸的方法，屬于化學合成技術領域。?

背景技術

呋喃肟酸，化學名稱是（(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧亞胺基乙酸），它是重要的醫(yī)藥中間體。主要用作生產(chǎn)第三代頭孢類抗生素-頭孢呋辛酸的應用。其在制備頭孢呋辛酸的應用中原主要以呋喃肟酸胺鹽的形式進行使用。其傳統(tǒng)的制備工藝主要是2-氧代-2-呋喃基乙酸與甲氧基胺發(fā)生肟化反應制得。室溫下,2-氧代-2-呋喃基乙酸用50%乙醇作溶劑與甲氧基胺反應生成呋喃肟酸，收率僅為61%。由于呋喃肟酸熔點較低，酸性強，晶形不好，在生產(chǎn)、存放及使用過程中易吸潮結塊，特別是在制備過程中不易純化，需要使用毒性大的苯作溶劑進行精制，因此開發(fā)環(huán)保高效的工藝意義重大。?

合成呋喃肟酸的關鍵是合成主要原料2-氧代-2-呋喃基乙酸,目前多數(shù)企業(yè)采用以2-乙酰基呋喃為原料，經(jīng)肟化、重排、水解多個步驟來制備2-氧代-2-呋喃基乙酸。主要的三條合成路線如下所示:?

(1)以2-呋喃乙酸為原料,經(jīng)氯代、氰代、水解、肟化制備2-氧代-2-呋喃基乙酸反應路線；?

(2)以乙酰呋喃為原料經(jīng)羥醛縮合、氧化合成2-氧代-2-呋喃基乙酸的路線；?

(3)以1-(2-呋喃基)-2-硝基乙醇為原料,在乙醇和甲醇的混合溶劑中利用銅鹽做催化劑氧化合成而得2-氧代-2-呋喃基乙酸的反應路線。?

路線(1)使用強腐蝕性的氯化亞砜和劇毒的氰化物，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；路線(2)和路線(3)都因反應條件較難實現(xiàn)，收率都較低。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服上述不足而提供一種制備呋喃肟酸的方法，反應簡潔、污染小、收率高。?

本發(fā)明采取的技術方案為：?

一種制備呋喃肟酸的方法，包括步驟如下：?

（1）將2-乙酰基呋喃與亞硝酸鈉、鹽酸在水中混合發(fā)生肟化反應生成酮肟，酮肟在Br?Φnsted酸離子液體催化劑催化下發(fā)生Beckmann重排反應生成酰胺，酰胺酸性條件下水解、分離提純得到2-氧代-2-呋喃基乙酸；?

（2）將2-氧代-2-呋喃基乙酸在溶劑中酸性條件下與甲氧胺鹽酸鹽反應，分離、提純得到呋喃肟酸。?

上述制備呋喃肟酸的方法中：?

步驟（1）所述的2-乙酰基呋喃與亞硝酸鈉、HCl的摩爾比為1:1～2.5:1.5～2.0，優(yōu)選1:1.5:2.0。水的用量為每摩爾2-乙酰基呋喃加300-500ml水。鹽酸質(zhì)量濃度在30%-40%。所述的鹽酸優(yōu)選滴加。?

步驟（1）所述的肟化反應溫度在20～50℃，反應2-6h；優(yōu)選40℃反應6h，因為試驗得20℃、30℃產(chǎn)品收率很低，溫度升高反應速度加快，產(chǎn)品收率明顯提高，由于較高溫度下副反應發(fā)生幾率大，反應溫度優(yōu)化為40℃。?

步驟（1）所述的BrΦnsted酸離子液體為咪唑型的離子液體、吡啶型的離子液體、吡咯烷型的離子液體或季膦型的離子液體。?

所述的咪唑型的離子液體為1,3-二甲基咪唑硫酸氫鹽、1-乙基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽、1,3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽、1,3-二甲基咪唑?qū)妆交撬猁}、1-乙基-3-甲基咪唑?qū)妆交撬猁}、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽、1-乙烯基-3-甲基咪唑?qū)妆交撬猁}、1-乙基-2,3-二甲基咪唑甲磺酸鹽或1-丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽；所述的吡啶型的離子液體為1-丁基-3-甲基吡啶四氟硼酸鹽、N-己基-3-甲基吡啶甲磺酸鹽或N-辛基-3-甲基吡啶四氟硼酸鹽；所述的吡咯烷型的離子液體為N-甲基-丁基吡咯烷對甲苯磺酸鹽、N-甲基-乙基吡咯烷甲磺酸鹽或N-甲基?-丁基吡咯烷四氟硼酸鹽；所述的季膦型的離子液體為甲基三丁基膦四氟硼酸鹽、丁基三苯基膦四氟硼酸鹽或磺酸丁基三磺酸苯基硫酸鹽。?

2-乙酰呋喃與離子液體催化劑的質(zhì)量比為1:0.02～0.08。加入離子液體催化后，可明顯提高產(chǎn)品的收率，而且可減少反應時間，提高產(chǎn)品的質(zhì)量。2-乙酰呋喃與離子液體的質(zhì)量比例優(yōu)選為1:0.05。?

步驟（1）所述的Beckmann重排反應為20～50℃反應3～7小時。?

步驟（1）所述的酸性條件下水解為用鹽酸酸化水相至pH<0.5。?

步驟（2）中2-氧代-2-呋喃基乙酸與甲氧胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1～1.5，優(yōu)選1：1.2。?

步驟（2）反應體系的pH值為2.0～6.0，反應溫度控制40-50℃反應8-10h。?