[發明專利]一種天然活性產物二氫槲皮素的合成工藝

有效

• 申請號: 201410116113.8
• 申請日: 2014-03-27
• 公開（公告）號: CN103864743A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 彭學東;張梅;趙金召;閆勇義
• 申請（專利權）人: 張家港威勝生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D311/32
• 分類號: C07D311/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種天然活性成分(2R,3R)-二氫槲皮素的合成，具體涉及合成原料為咖啡酸酰氯和間苯三酚，涉及反應包括付克酰化，雙鍵過氧化成環氧鍵，再酸性條件開環與酚羥基成醚，分離、純化得到(2R,3R)-二氫槲皮素。

背景技術

二氫槲皮素化學名為（2R，3R）-3,3',4',5,7-五羥基-二氫黃酮，也叫紫杉葉素，黃杉素和?花旗松素。二氫槲皮素有廣泛生物活性，能通過調節酶的活性來影響脂肪代謝，對惡性淋巴細胞生長和白血病細胞都有強的抑制作用，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌和傷寒桿菌有較強的抑菌作用，對病毒酶也有抑制作用以及抗氧化作用。作為槲皮素的衍生物，其其有比槲皮素更好的一些生物學特性，如各種活性更強，水溶性更好、更利于人體吸收而生物有效性更高。因此，其應用非常廣泛，在食品、保健品和醫藥領域使用越來越多，并在未來較長一段時間將維持持續增長的趨勢。

（2R，3R）-二氫槲皮素來源有三條途徑，一是從天然原料里提取分離得到，二是以兒茶素為原料半合成，三是以簡單的化工原料進行全合成。

二氫槲皮素的天然資源主要有松科植物落葉松、花旗松，金柳梅科植物紋母樹，薔薇科植物野黑櫻，木材，龍牙草根，漆樹科植物黃連木心材，唇形科植物安勃鞘蕊花葉。其提取分離的工藝，林強在其碩士論文中（林強，二氫槲皮素的生產工藝改進，西北大學，碩士學位論文，2009）總結了提取路線可以分為兩類：一是以黃祀葉或刺玫薔薇莖等為原料，先提取出二氫棚皮素的糖昔類衍生物，再通過酸水解得到二氫懈皮素單體，該工藝文獻收率一般在1%左右。二是以落葉松的樹皮或木屑為原料，直接提取出二氫棚皮素單體，該工藝文獻收率一般在1-2%。林強通過優化以落葉松為原料提取二氫槲皮素的工藝路線，使得收率達到2.6。但總的收率仍然不高，對天然資源消耗太大，單位生產成本極高，不利于產業化推廣。

二氫槲皮素的半合成是Nour-EddineEs-Safi等2007年報道（Nour-EddineEs-Safi,?SouhilaGhidouehe,?PaulHDuerot,?Flavonoids,?Hemisynthesis,?Reaetivity,?Charaeterization?and?FreeRadieal?Seavenging?Aetivity[J],?Moleeules,2007,?12(9):2228-2258）以兒茶素為半合成原料，經過芐基保護、氧化和脫保護總產率也不到10%。原料成本貴，沒有進一步工業開發價值。

最具代表性的全合成工藝由孫淑香（孫淑香.二氫黃酮醇的合成[J]，現代化工，1998，18(12):27-29）和李紹順等（李紹順，計志忠.天然抗肝細胞毒活性化合物2R,3R(+)水飛薊賓的全合成[J]，中國藥物化學雜志，1997，7(2):107-111）都報道了（2R，3R）-二氫槲皮素的全合成。他們以2，4，6-三羥基-苯乙酮和3，4-二羥基苯甲醛為原料，經過酚羥基保護、縮合、過氧化、脫酚羥基保護和成醚，得到產物。五步反應，最終總的摩爾收率不足10%，同時還用到了如NaH等危險化學品，原子經濟性低，副產物多，難以分離和處理，不適于工業化大生產。

以上方法在制備（2R，3R）-二氫槲皮素的方法存在以下一些缺點：（1）天然提取缺點有資源利用率低，提取二氫槲皮素后，影響其他活性成分的提取和利用，造成成本太高；同時，在提取分離過程用到柱層析和大量水，能耗高、污染大，難以得到高純度和高含量二氫槲皮素。（2）以兒茶素為起始原料合成二氫槲皮素缺點在于，反應要求嚴格，產率極低，導致副產物多，多環境污染大，不經濟。（3）2，4，6-三羥基-苯乙酮和3，4-二羥基苯甲醛為原料的全合成缺點為反應步數多，最終總的摩爾收率不足10%，同時還用到了如NaH等危險化學品，原子經濟性低，副產物多，難以分離和處理，不適于工業化大生產。

為解決上述制備（2R，3R）-二氫槲皮素的缺點，本發明工藝路線采用更短、更加綠色環保、創新的全合成路線，直接以咖啡酸酰氯和間苯三酚為原料，經過付克酰化，雙鍵過氧化成環氧鍵，再酸性條件開環與酚羥基成醚，三步反應得到二氫槲皮素。該路線制備二氫槲皮素成本低、工藝簡單、綠色環保、產率高，有非常好的應用價值。