[發(fā)明專利]一種磺達肝癸鈉二糖中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410111615.1
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號: CN104098619A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發(fā)明（設計）人: 李正海
• 申請（專利權）人: 李正海
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/00
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹毅

技術領域

本發(fā)明涉及一種磺達肝癸鈉二糖中間體的制備方法。?

背景技術

磺達肝癸鈉（Fondaparinux?sodium；Arixrta）是一個新型的高選擇性Xa因子抑制劑，是純化學合成的戊聚糖鈉的甲基衍生物，其原研廠家為法國賽諾菲公司，后轉讓給葛蘭素史克公司，于2001年在歐洲上市，2002年在美國上市，2008年在中國上市。它的作用主要通過抗凝血酶(ATⅢ)對Xa的特殊抑制而發(fā)揮療效。Arixtra含5個糖單位，它的硫酸鹽基團能與ATⅢ牢固且專一的結合(其解離常數(shù)為50nM)，是凝血過程的主要內(nèi)源性調節(jié)物。Arixrta具有生物利用度高,起效快,半衰期長、不良反應少等特點,臨床應用更簡便。對預防術后靜脈血栓形成更有效、更安全。治療急性冠脈綜合征的療效至少與低分子肝素等同。歐洲心臟病學會公布的數(shù)據(jù)顯示，Arixtra在預防死亡發(fā)生，心梗及心肌缺血方面的效果與Lovenox（一種現(xiàn)在市場上銷量最大的低分子肝素，年銷售額在20-30億美元）等同，在減少重大出血事件和死亡率方面要比前者有更優(yōu)越的效果。隨著肝素的產(chǎn)量的減少，肝素、低分子肝素的價格在不斷地上升，化學合成磺達肝癸鈉在整個抗凝領域的份額必將不斷擴大。?

磺達肝癸鈉臨床表現(xiàn)非常出色，銷售額也在逐年上升，但其結構復雜，合成步驟長、難度非常大，生產(chǎn)成本一直很高，限制了它的推廣應用。US20050080042、WO2013115817描述了磺達肝癸鈉的制備方法，本發(fā)明提供了一個新的中間體式Ⅰ合成磺達肝癸鈉，通過該化合物合成磺達肝癸鈉操作更簡單，更容易生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有技術中的不足，本發(fā)明提供一種磺達肝癸鈉二糖中間體的制備方法，該方法操作更簡單，更容易生產(chǎn)。

為實現(xiàn)上述技術目的，達到上述技術效果，本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)：?

一種磺達肝癸鈉二糖中間體的制備方法，包括以下步驟：

步驟1）利用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物制備式Ⅳ化合物；

步驟2）再利用制備得到的式Ⅳ化合物制備式Ⅰ化合物；

所述步驟（1）和（2）的反應路線為?。

進一步的，所述步驟（1）的反應在溶劑中進行，溶劑優(yōu)選高沸點非質子溶劑，更優(yōu)選鹵代苯，最優(yōu)選氯苯；反應溫度優(yōu)選30～180?^oC，更優(yōu)選100～150?^oC，最優(yōu)選140?^oC；反應催化劑優(yōu)選吡啶無機鹽絡合物，最優(yōu)選2,4-二甲基吡啶高氯酸鹽。?

進一步的，所述步驟（2）的反應在溶劑中進行，溶劑優(yōu)選有機溶劑，更優(yōu)選有機堿/醇混合物，最優(yōu)選吡啶/乙醇=5/1；反應溫度優(yōu)選室溫～150?^oC，更優(yōu)選80～120?^oC，最優(yōu)選100?^oC。?

進一步的，所述步驟（2）中的式Ⅰ化合物為磺達肝癸鈉中間體，且分子式為。?

本發(fā)明的有益效果：?

采用本發(fā)明技術方案，成本低、易得的原料制備，同時收率比較高，以該中間體為原料制備磺達肝癸鈉，大大降低了其成本。

上述說明僅是本發(fā)明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術手段，并可依照說明書的內(nèi)容予以實施，以下以本發(fā)明的較佳實施例詳細說明如后。本發(fā)明的具體實施方式由以下實施例詳細給出。?

具體實施方式

下面將結合實施例，來詳細說明本發(fā)明。?

一種磺達肝癸鈉二糖中間體的制備方法，包括以下步驟：?

步驟1）利用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物制備式Ⅳ化合物；

步驟2）再利用制備得到的式Ⅳ化合物制備式Ⅰ化合物；

所述步驟（1）和（2）的反應路線為。

進一步的，所述步驟（1）的反應在溶劑中進行，溶劑優(yōu)選高沸點非質子溶劑，更優(yōu)選鹵代苯，最優(yōu)選氯苯；反應溫度優(yōu)選30～180?^oC，更優(yōu)選100～150?^oC，最優(yōu)選140?^oC；反應催化劑優(yōu)選吡啶無機鹽絡合物，最優(yōu)選2,4-二甲基吡啶高氯酸鹽。?

進一步的，所述步驟（2）的反應在溶劑中進行，溶劑優(yōu)選有機溶劑，更優(yōu)選有機堿/醇混合物，最優(yōu)選吡啶/乙醇=5/1；反應溫度優(yōu)選室溫～150?^oC，更優(yōu)選80～120?^oC，最優(yōu)選100?^oC。?