[發明專利]阿哌沙班晶型B及其制備方法

無效

• 申請號: 201410110927.0
• 申請日: 2014-03-24
• 公開（公告）號: CN103833755A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 陳捷;杜昌勇;梁杰;劉學國;沈君偉;袁永勃;鐘志;李斌;陳小勇
• 申請（專利權）人: 重慶東得醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺的新晶型B及其兩種不同的制備方法。

背景技術

阿哌沙班(Apixaban,?BMS-562247)，化學名為4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺，結構式如下所示：

????阿哌沙班是一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產生，并抑制血栓形成。

藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此阿哌沙班多晶型及其制備技術對于阿哌沙班做為藥物應用具有非常重要的意義。專利文獻CN?101065379?B公開了N-1和H2-2兩種結晶形態的阿哌沙班，并給出了兩種晶形的X-粉末衍射特征數據，如下表（2θ）：

N-1型10.010.612.312.918.527.1H2-2型5.87.416.020.223.525.2

兩種結晶形態中H2-2型不適合藥物制劑，需要通過剪切攪拌轉化成為N-1型才能用于藥物制劑。阿哌沙班是個疏水性強的藥物，在水中溶解度低，專利文獻CN102770126?A報道需要將N-1型進行微粉化后才能制成藥物制劑，通過控制原料藥的粒度在一定的范圍內才能保證藥物制劑有足夠的溶出，優選的D90小于25μm。由此可見，上述晶型的阿哌沙班藥物制備工藝復雜，對設備要求高，特別是微粉化的粒度控制對制劑的質量影響大。

因此從生產和使用的角度都需要一種溶解度高，無需微粉化即可用于制劑，且溶出好、穩定性高的阿哌沙班新晶型。

發明內容

本發明提供了一種具有比現有晶型H2-2和N-1更好的阿哌沙班晶型B；本發明還提供了制備阿哌沙班晶型B的方法。本發明所述的阿哌沙班晶型B是4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺的多晶型。

為實現上述技術目的，本發明采用的技術方案如下：

一種阿哌沙班晶型B，所述阿哌沙班晶型B的X-粉末衍射圖如說明書附圖1所示。