[發(fā)明專利]4?丙硫基鄰苯二胺的制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410108630.0
• 申請日: 2014-03-24
• 公開（公告）號: CN104945292B
• 公開（公告）日: 2017-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮潤良;宋智梅;劉娜;楊鳳英;朱文霞
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)南大學(xué)
• 主分類號: C07C323/36
• 分類號: C07C323/36;C07C319/20
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)或藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿苯達(dá)唑合成關(guān)鍵中間體4-丙硫基鄰苯二胺的制備工藝。

技術(shù)背景

阿苯達(dá)唑是一種高效廣譜驅(qū)蟲藥，對狗、羊等溫血動物體內(nèi)的蟯蟲、線蟲、蛔蟲等寄生蟲類具有顯著地防治效果。也可用于人類腦型、皮肌型囊蟲病。對人體、動物毒性低、副作用小。自上世紀(jì)70年代中期以來，國內(nèi)外關(guān)于阿苯達(dá)唑的合成路線已有不少報道，其現(xiàn)有的合成路線主要?dú)w納為如下幾條：

1）以鄰硝基苯胺為起始原料的合成路線：

1979年，US4152522中報道，鄰硝基苯胺與硫氰酸鹽在溴或氯存在下生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后與溴代正丙烷和正丙醇在氰化鈉水溶液中，以甲基三丁基氯化銨或四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺。硝基經(jīng)硫化鈉還原制成4-丙硫基鄰苯二胺，然后與氰胺基甲酸甲酯環(huán)合得到阿苯達(dá)唑。該路線反應(yīng)所用單質(zhì)溴、溴代正丙烷、氰化鈉均具有較大毒性，硫化鈉還原產(chǎn)生大量含硫廢水污染環(huán)境。

2）農(nóng)藥多菌靈為原料的路線

JP74-117460報到用多菌靈與氯氣和硫氰酸鉀反應(yīng)生成5-硫氰基苯并咪唑-2-氨甲酸甲酯，再經(jīng)水解、硫醚化得到阿苯達(dá)唑，收率偏低，且硫氰化中醋酸用量過大。EP31473、EP191940、US4675413和CN1147507A報道由多菌靈氯磺化得4-氯磺酰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，還原得到4-巰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯或其硫酚鹽，再經(jīng)醚化得到阿苯達(dá)唑。同樣存在反應(yīng)收率偏低的缺點(diǎn)，且反應(yīng)條件較前者更苛刻。

3）以鄰苯二胺為原料的路線：

張長利等（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1988, 9: 379）報道用鄰苯二胺在硫氰酸鉀和溴作用下制得4-硫氰基鄰苯二胺，然后經(jīng)還原和環(huán)合生成阿苯達(dá)唑。由于鄰苯二胺易被氧化，第一步反應(yīng)不易進(jìn)行，且總收率僅為45.8%。

相比較，第一條合成路線收率高，合成工藝穩(wěn)定，成本低，是目前國內(nèi)外普遍采用的生產(chǎn)工藝路線。2-硝基-4-丙硫基苯胺還原制備4-丙硫基鄰苯二胺是制備阿苯達(dá)唑的關(guān)鍵步驟，通常采用硫化鈉或硫氫化鈉還原，收率良好，不會還原脫除丙硫基。但是，硫化鈉還原一步存在大量含硫廢水，環(huán)保壓力較大。CN101270091A以水合肼-三氯化鐵代替硫化鈉進(jìn)行硝基還原，收率達(dá)到90%以上，且產(chǎn)品純度超過99%。蔣景陽等（精細(xì)化工，2003, 20(7):437）利用Ru₃(CO)₉(TPP)₃為催化劑，CO還原得到4-丙硫基鄰苯二胺，轉(zhuǎn)化率為83%，選擇性為98%。此外，US3915986和US 4136174等采用Pd和Pt催化氫化方法，HU52755采用三氯化鐵-水合肼還原法，先后制備了該化合物。但是，由于存在丙硫基具有還原性，易被金屬催化氫化還原，且易造成金屬催化劑失活；水合肼-三氯化鐵還原法中，水合肼易燃易爆，反應(yīng)形成鐵泥不易濾除；CO還原法需要高壓。

因此，需要尋找條件溫和、無需高壓、后處理簡便的制備工藝，獲得4-丙硫基鄰苯二胺，為阿苯達(dá)唑的合成提供原料。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供條件溫和、無需高壓、后處理簡便的4-丙硫基鄰苯二胺的制備工藝，具體實(shí)施方案如下：

一種制備4-丙硫基鄰苯二胺的新方法，它是以2-硝基-4-丙硫基苯胺為起始原料，經(jīng)如下化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行：

反應(yīng)步驟如下：

以2-硝基-4-丙硫基苯胺為原料，鎳鋁合金為催化劑，在熱氯化銨水溶液中，經(jīng)還原反應(yīng)、趁熱過濾、萃取、水洗、干燥和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)等，得到4-丙硫基鄰苯二胺。

所述鎳鋁合金催化劑的用量為0.1~5倍量，優(yōu)選為0.5~3倍量，氯化銨的用量為1~10倍量，優(yōu)選為2~6倍量，反應(yīng)溫度為50~100℃，優(yōu)選為70~90℃，萃取用溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

氯化銨（13 g，0.25 mol）溶于水（100 mL），加入2-硝基-4-丙硫基苯胺（21.2 g，0.1 mol），80-90 ℃攪拌下，分批緩慢加入鎳鋁合金（20 g，0.2 mol）。加畢，繼續(xù)同溫反應(yīng)，用薄層色譜跟蹤反應(yīng)完畢，趁熱將反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾，并且濾渣用少量熱水洗滌，濾液冷卻，乙酸乙酯萃取，合并酯層，水洗，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得4-丙硫基鄰苯二胺17.4 g，收率為95.6 %。

實(shí)施例2