[發(fā)明專利]一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410107097.6
• 申請日: 2014-03-21
• 公開（公告）號: CN103864679A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張瑋瑋;姜玉欽;過治軍;胡志國
• 申請（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原專利有限責(zé)任公司 41107
• 代理人: 路寬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法。

背景技術(shù)

含吡啶結(jié)構(gòu)的化合物具有廣泛前途的生物活性，也是一類很重要的醫(yī)藥中間體。3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯是合成氯雷他定(loratadine)和盧帕他定(rupatadine)等抗組胺藥的原料。目前文獻(xiàn)報(bào)道3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成方法主要有以下幾種：以2,3-二甲基吡啶為原料，經(jīng)二氧化硒氧化得目標(biāo)分子，該路線使用了較貴的原料，反應(yīng)甲基氧化選擇性差，氧化試劑有毒（Organic?Preparations?and?Procedures?International,?1999,?31(1):?120-123）；以3-羥基-2-吡啶羧酸為原料，經(jīng)酯化、保護(hù)、偶聯(lián)反應(yīng)得3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(Tetrahedron?Letters,?1996,?37(4):?459-462)；用重排反應(yīng)對丙二酸二縮丙酮衍生物重排獲得3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（Journal?of?Organic?Chemistry,?1998,?63(22):?7840-7850）。以上反應(yīng)，要么原料價(jià)格昂貴，要么所用試劑貴重，都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明利用3-甲基-2-吡啶甲酸為原料，通過酯化合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。羧酸酯化的方法有很多，濃硫酸催化法、對甲苯磺酸催化法、二氯亞砜成酰氯法和固體酸催化法等。最為常用的方法是濃硫酸催化法，成本較低，但是該方法的缺點(diǎn)是使用濃硫酸的量大，容易造成設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，而且在反應(yīng)后期中和的過程中，需要消耗大量堿，產(chǎn)生的熱量容易導(dǎo)致生成的酯水解。另外由于甲酯化用到甲醇做溶劑，甲醇沸點(diǎn)較低，采用苯、環(huán)己烷或甲苯帶水的方法不宜實(shí)施。因此，找到一種適合工業(yè)化的方法很有意義。

酯可以在醇類溶劑中發(fā)生酯交換反應(yīng)，所用催化劑多為堿類化合物，因此利用其它羧酸酯發(fā)生酯交換反應(yīng)來制備羧酸甲酯，應(yīng)該是一個(gè)不錯的思路。但是選擇什么樣的3-甲基-2-吡啶甲酸酯來發(fā)生酯交換反應(yīng)是首先需要解決的問題，首先要求用于與甲醇進(jìn)行酯交換的3-甲基-2-吡啶甲酸酯要容易制備。在所有的醇類中，異丁醇脫穎而出，原因在于：1、異丁醇與水互溶度小；2、異丁醇可以與水發(fā)生共沸，自身可以作為帶水試劑，因此利用濃硫酸催化法可以在催化量的濃硫酸的催化作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，大大降低了濃硫酸的使用量，然后再將羧酸異丁酯在甲醇中發(fā)生酯交換反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物羧酸甲酯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供了一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，該制備方法利用酯交換法合成了醫(yī)藥中間體3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟：（1）將3-甲基-2-吡啶甲酸與異丁醇于89-95℃的溫度在催化量的濃硫酸的催化作用下并利用分水器分出反應(yīng)中生成的水，制得3-甲基-2-吡啶甲酸異丁酯；（2）將步驟（1）制得的3-甲基-2-吡啶甲酸異丁酯與甲醇在催化量的堿催化作用下常溫反應(yīng)合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或醋酸鈉。

本發(fā)明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法中步驟（1）中3-甲基-2-吡啶甲酸與異丁醇的用量比為每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸使用異丁醇400-1000ml。

本發(fā)明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法中步驟（1）中催化量的濃硫酸的用量為每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸用濃硫酸1-2ml。

本發(fā)明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法中步驟（2）中催化量的堿的用量為3-甲基-2-吡啶甲酸物質(zhì)的量的10%-20%。

本發(fā)明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法中的主要反應(yīng)方程式為：

。

本發(fā)明的合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）使用的濃硫酸的量較少，為催化量，對環(huán)境影響較小，步驟（1）反應(yīng)溫度為89-95℃，在異丁醇與水的共沸點(diǎn)左右，較適于反應(yīng)進(jìn)行，速度較快，溫度不高，對設(shè)備的要求不高，投入工業(yè)化生產(chǎn)的難度降低；（2）分水器的使用，使反應(yīng)體系中的含水量降低，使反應(yīng)更有利于向生成酯的方向轉(zhuǎn)化；（3）使用的碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等不僅價(jià)廉易得，還可以循環(huán)使用，降低了生產(chǎn)成本；（4）步驟（2）中反應(yīng)在常溫下進(jìn)行，條件溫和，操作簡便。