[發明專利]一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法

在審

• 申請號: 201410106443.9
• 申請日: 2014-03-21
• 公開（公告）號: CN103880884A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 童小兵;陳良;季海杰;陶偉鋒;王瑋;呂建國;樊友斌;謝立龍
• 申請（專利權）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所 33220
• 代理人: 蔣衛東

技術領域

本發明提供了一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法，屬于醫藥化合物制備方法的技術領域。

背景技術

富馬酸泰諾福韋酯（Ⅰ）（Tenofovir?disoproxil?fumarate，TDF），化學名：9-［（R）-2-［［雙［［（異丙氧羰基）氧基］甲氧基］磷酰基］甲氧基］丙基］腺嘌呤富馬酸鹽，是由美國Glead?Sciences公司研發，2001年10月首次在美國上市。它具有抗HIV和抗HBV活性的無環核苷磷酸酯類化合物，是泰諾福韋（Ⅱ）（化學名：（R）-9-（2-磷酰甲氧基丙基）腺嘌呤）的前藥，進入人體后很快水解釋放泰諾福韋，產生抗病毒作用。

富馬酸泰諾福韋酯和泰諾福韋的化學結構如下所示：

（Ⅰ）

????????????????????????????????????（Ⅱ）

化合物美國專利US5922695首次公開了富馬酸泰諾福韋酯的制備方法，是以泰諾福韋（式（Ⅱ））為原料，三乙胺為催化劑，與氯甲基異丙基碳酸酯進行縮合反應。反應結束，用乙酸異丙酯稀釋并降溫，過濾，水洗分層，有機層濃縮后得到泰諾福韋酯油狀物。油狀物用異丙醇溶清與富馬酸成鹽得到富馬酸泰諾福韋酯。

上述工藝的后處理雖然方法簡單，但是在該工藝的反應過程中所產生的雜質種類較多，而上述工藝中只是用水洗的方法對有機層進行處理，然后將有機層蒸干后直接成鹽。但是我們通過大量實驗發現，利用該工藝方法很難得到純度較高的富馬酸泰諾福韋酯。并且在大量的實驗過程中我們還發現，一些雜質在成鹽及精制過程中依然很難除去，比如泰諾福韋單吡呋酯（化學名：［［2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1-甲基乙氧基］甲基］磷酸異丙氧基羰基氧甲基酯（化學結構式：如（Ⅲ）所示）。

????????????????????（Ⅲ）

專利CN101870713A也公開了一種富馬酸泰諾福韋酯制備工藝，以泰諾福韋（式（Ⅱ））為原料，三乙胺為催化劑，與氯甲基異丙基碳酸酯進行縮合反應。反應結束，降溫，加水，加二氯甲烷萃取，有機層用10%碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗滌，干燥，濃縮得到泰諾福韋酯油狀物，加乙酸乙酯析出泰諾福韋酯自由堿固體并烘干與富馬酸成鹽得到富馬酸泰諾福韋酯。

該工藝采用先將泰諾福韋酯自由堿析出固體，再去成鹽的提純方法，固然可以得到純度稍高的富馬酸泰諾福韋酯，但是其后處理對有機層的處理方法還是過于簡單，用10%的碳酸氫鈉水溶液及水洗有機層，雖然可以除去一小部分偏酸性雜質，但是對于要除去像泰諾福韋單酯這類雜質依然相當困然，而且該雜質會與泰諾福韋酯一同析出，帶入最終產品。該工藝還有一個缺陷，在用乙酸乙酯析晶的過程中會損失一部分泰諾福韋酯，產品收率大大降低。

以上兩種制備富馬酸泰諾福韋酯的方法，都存在產品雜質個數多和雜質殘留較大，質量不高，并且收率偏低的弊端，進一步工業化放大生產受限。

發明內容

針對現有技術的上述技術問題，本發明提供了一種操作簡單、工藝安全、成本低廉，并適合于工業化生產的高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法。

?為達到上述目的，本發明是通過以下技術方案實現的：

一種高純度富馬酸泰諾福韋酯的制備方法，包括以下步驟：

（1）將泰諾福韋與氯甲基異丙基碳酸酯在三乙胺催化下，在有機溶劑中進行縮合反應；

（2）將步驟（1）的反應物進行提純，得到高純度的泰諾福韋酯自由堿油狀物；

（3）將步驟（2）自由堿油狀物與富馬酸成鹽，抽濾，干燥，得到高純度富馬酸泰諾福韋酯；

所述步驟（2）的提純方法為：反應結束后，加水和有機溶劑萃取，分層為有機層和水層，有機層加水用酸性物質調pH至酸性，將泰諾福韋酯自由堿萃取進入水層，水層加有機溶劑用堿性物質調pH至中性或堿性，將泰諾福韋酯自由堿萃取進入有機層，干燥有機層，0.07MPa-0.1MPa真空濃縮得到高純度的泰諾福韋酯自由堿油狀物。

所述步驟（1）中的有機溶劑為N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。

所述步驟（2）中的有機溶劑可為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。

所述步驟（2）中的酸性物質為可為硫酸、鹽酸、磷酸或冰乙酸。

所述步驟（2）中，調pH至酸性，pH范圍為：1.0-3.0。

所述步驟（2）中的堿性物質可為三乙胺、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉溶液。

所述步驟（2）中，調pH值至中性或堿性，pH范圍為7.0-9.5。