[發(fā)明專利]N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺及其制備方法

無效

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• 申請日: 2014-03-20
• 公開（公告）號: CN103896836A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設計）人: 王立強;雷嚴;吳振;張歡
• 申請（專利權）人: 華僑大學
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233;A61P35/00
• 代理公司: 泉州市文華專利代理有限公司 35205
• 代理人: 陳智海

【技術領域】

本發(fā)明涉及一種作為蛋白激酶抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺及其制備方法。

【背景技術】

蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的一類酶，特別是催化蛋白中特定的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的磷酸化。蛋白激酶在調節(jié)許多細胞生理過程中都起到關鍵作用，包括代謝、細胞增殖、細胞分化、細胞存活、免疫應答和血管生成。許多疾病都與有蛋白激酶調節(jié)所引發(fā)的異常的細胞反應有關。這些疾病包括炎癥、自身免疫疾病、癌癥、神經系統(tǒng)疾病和神經退化性疾病、心血管疾病、代謝病、過敏、哮喘和與激素相關疾病(Tan,S-L,2006,J.Immunol,176:2872-2879;A.ea?al.2006,J.Immunol.177:1886-1893;Salek-Ardakani,S.etal.2005,J.Immunol.175:7635-7641;Kim,J.et?al.2004,J.Clin.Invest.,114:823-827)。因此，人們一直致力于尋找能夠有效地治療這些疾病的蛋白激酶抑制劑。

蛋白激酶通常分為兩類，即蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸-蘇氨酸(STKs)。其中蛋白酪氨酸激酶又可分為兩類，即非跨膜酪氨酸激酶和跨膜生酪氨酸激酶受體。目前至少確定RTKs的19種不同的亞族，如表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子(PDGFR)和纖維母細胞生長因子受體(FGFR)。

多年來，人們一直致力于尋找具有蛋白激酶抑制活性并能治療與蛋白激酶活性異常相關疾病的小分子化合物。文獻報道過的化合物有環(huán)狀化合物(美國專利US7151096)、雙環(huán)狀化合物(美國專利US7189721)、三環(huán)狀化合物(美國專利US7132533)、(2-羥基吲哚基-3-亞甲基)乙酸衍生物(美國專利US7179910)、吡唑基胺基取代的喹唑啉化合物(美國專利US7098330)等，其中有幾個蛋白激酶抑制劑已被FDA批準用于癌癥治療，如Glivec、Sutent和Sorafenib。臨床結果表明，與傳統(tǒng)的化療相比，這些藥物優(yōu)勢明顯。由此激發(fā)人們基于機理改進治療方法，優(yōu)化化合物分子骨架，發(fā)現(xiàn)具有生物利用度高、抗癌活性明顯和毒性低的新化合物。

國際專利WO2010139180A1公開了一種蛋白激酶抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的萘酰胺衍生物的結構及合成方法，該專利合成方法中：1)第一步6-羥基萘酸與4,7-二氯喹啉的成醚反應催化劑使用的碳酸銫，價格昂貴，且毒性較大，對環(huán)境的污染大;2)反應條件苛刻，產率較低。因此，此制備方法不適易工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

本發(fā)明要解決的技術問題之一，在于提供一種N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺，可作為蛋白激酶抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其能夠有效治療蛋白激酶調節(jié)異常所引發(fā)的部分疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明顯和毒性低的優(yōu)點。

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)上述技術問題之一的：

一種N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺，所述N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的結構式如下式I：

本發(fā)明要解決的技術問題之二，在于提供一種N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的制備方法，具有制備反應成本低，產率較高，反應過程簡單易控制，適用于工業(yè)化生產的優(yōu)點。

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)上述技術問題之二的：

一種N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺的制備方法，所述制備方法步驟如下：

a)將1.0當量的化合物Ⅱ溶于40毫升乙醇中，加入4滴濃硫酸，在78-85℃下加熱回流4-5小時，減壓蒸餾除去溶劑加入乙酸乙酯，再用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉分別洗滌2～3次，合并有機相，減壓蒸餾除去溶劑，得到化合物Ⅲ；

反應方程式如下：

其中，所述化合物Ⅱ為6-羥基-2-萘酸，所述化合物Ⅲ為6-羥基-2-萘甲酸乙酯；

b)將1.0當量的化合物Ⅲ溶于5毫升DMF中，冰浴下攪拌，再緩慢滴加含有2.5當量NaH的DMF溶液10毫升，冰浴攪拌半小時，撤去冰浴，待溫度恢復至室溫，緩慢滴入含有1.2當量的化合物Ⅳ以及0.2當量KI的DMF溶液10毫升，攪拌半小時，110℃下反應8-10小時，得到化合物V，

反應方程式如下：