[發明專利]一種抗過敏藥物緩釋混懸劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410102319.5
• 申請日: 2014-03-19
• 公開（公告）號: CN103860464A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 劉鋒;賴樹挺;鄭陽;周偉杰
• 申請（專利權）人: 廣州帝奇醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/4402;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61P37/08
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術領域

本發明涉及一種藥物緩釋混懸劑，具體地涉及一種抗過敏藥物緩釋混懸劑及其制備方法。

背景技術

卡比沙明（carbinoxamine）是一種溫和鎮靜的乙醇胺類抗組胺藥物，具有顯著的鎮靜作用與抗膽堿作用，胃腸道副作用較低，已被證明安全和有效。卡比沙明已廣泛使用，目前有100多個上市的含卡比沙明產品，包括緩釋固體制劑和復合制劑。

馬來酸卡比沙明是N-[2-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]乙基]-N,N-二甲基胺馬來酸鹽，分子量為406.87，分子式為C₁₆H₁₉C_lN₂O·C₄H₄O₄，白色無臭晶體，溶于水(1:1)、乙醇(1:1.5)、氯仿(1:1.5)，微溶于乙醚(1:8300)。

卡比沙明治療兒童過敏癥非常有效，常用于緩解過敏反應癥狀、感冒和咳嗽，但一般不作為一線治療。馬來酸卡比沙明普通片劑，規格為4mg/片，為提供足夠的血藥濃度，保證良好的治療效果，患者每天需服藥3-4次，包括兒童在上學時給藥一次，這對于上學的兒童特別不方便，所以其依從性差。此外，以固體形式給予的藥物組合物通常需要完整吞咽，而兒童、老年人和包括傷殘或無能力患者在內的很多病患經常難以吞咽片劑或膠囊劑。對這類患者而言，液體劑型是更好的選擇。

緩控釋制劑可提供均恒的血藥濃度，不僅提高了用藥的安全性、有效性和患者的依從性，還控制了血藥濃度和降低了服藥次數。2013年4月3日，美國食品和藥品管理局（FDA）批準了馬來酸卡比沙明緩釋制劑（Karbinal?ER，Tris?Pharma）用于2歲及以上兒童的季節性和常年性過敏性鼻炎的治療，對于上百萬對第二代抗組胺藥無應答和第一代抗組胺藥給藥方案效果不理想的過敏患者是一個有吸引力的治療選擇。Karbinal?ER是4mg/5mL的緩釋口服混懸劑，為現有即釋制劑的一種替代藥物。Karbinal?ER的用法為每12小時一次，有利于避免由于繁忙或疏忽而忘記服用的情況發生。

離子交換樹脂是一類具有離子交換功能的高分子材料，帶有不溶性的三維空間網狀骨架，在溶液中能將本身的離子與溶液中的同號離子進行交換。離子交換樹脂是應用于藥物制劑中非常特殊的一類高分子材料，既可以自身的物理性能滿足制劑的需要，又可以在不改變藥物活性的基礎上與藥物發生離子交換反應形成藥物-樹脂復合物。形成的復合物只有在存在對應外界離子的情況下，藥物才能重新被釋放，從而起控制藥物釋放的作用。

適合用于藥物制劑的離子-交換樹脂不溶于水，包含優選為藥理學上惰性的有機和/或無機基質，其包含為離子性或可在適當的pH環境下被離子化的官能團。有機基質可以是合成的（例如丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯苯的聚合物或共聚物）或部分合成的（例如經修飾的纖維素及葡聚糖）。通常，適合用于離子交換層析以及適合諸如去離子水的離子交換劑的類型適合用于藥物制劑的控制釋放。

常用于緩控釋劑型或用作藥物載體的陽離子交換樹脂有美國Rohm&Haas公司的Amberlite樹脂，以及美國DOW公司的Dowex樹脂。

專利CN1037841A通過雷尼替丁鹽，特別是其鹽酸鹽與磺化的苯乙烯-二乙烯基苯的鹽形式的樹脂，特別是其鈉鹽形式樹脂（如Amberlite?IRP-69）相接觸；或與甲基丙烯酸-二乙烯基苯的鹽形式的樹脂，特別是其鉀鹽形式樹脂（如Amberlite?IRP-88）相接觸；或將雷尼替丁（游離堿）與甲基丙烯酸-二乙烯基苯的游離酸形式樹脂（如Amberlite?IRP-64）相接觸來形成的吸附物，特別優選的是由甲基丙烯酸-二乙烯基苯的游離酸形式樹脂形成的吸附物。

在液體制劑中，比較合適的顆粒大小為約20～250微米。大顆粒在服用時會有沙粒感，影響服用口感，同時也不利于顆粒在基質中的分散，而且在干燥過程中有破裂的傾向。而過小的顆粒由于較大的比表面積有自聚集而形成團塊的傾向，同時難以在工藝步驟中進行處理。