[發(fā)明專利]超順磁性納米微球及其制備方法、磁共振造影劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410092592.4
• 申請(qǐng)日: 2014-03-13
• 公開（公告）號(hào): CN104916384B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳國軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州邁格銳意醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): H01F1/42
• 分類號(hào): H01F1/42;B01J13/02;A61K49/12;A61K49/10
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司44224
• 代理人: 付濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及超順磁性功能微球領(lǐng)域，特別是涉及一種超順磁性納米微球及其制備方法，以及采用該超順磁性納米微球的磁共振造影劑。

背景技術(shù)

超順磁性納米微球表面通過化學(xué)修飾、生物活性物質(zhì)修飾使其在生物醫(yī)學(xué)、磁共振造影等領(lǐng)域均有相當(dāng)廣闊的應(yīng)用前景。已報(bào)道的鐵氧化物核納米粒子作為應(yīng)用較少的納米粒子之一，近年在磁共振成像領(lǐng)域得到極大重視，其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的進(jìn)展依賴于發(fā)現(xiàn)新的合成的方法來控制粒子的尺寸分布、更好的表面修飾來改進(jìn)表面性質(zhì)。

現(xiàn)有技術(shù)合成包含鐵氧化物核的超順磁性納米微球的方法主要是共沉淀法。共沉淀法通常是在溶液狀態(tài)下將不同化學(xué)成分的物質(zhì)混合，在混合液中加入適當(dāng)?shù)某恋韯┲苽淝膀?qū)體沉淀物，再將沉淀物進(jìn)行干燥或鍛燒，從而制得相應(yīng)的粉體顆粒。共沉淀法制備超順磁性納米微球具有制備工藝簡單、成本低、制備條件易于控制、合成周期短等優(yōu)點(diǎn)，已成為目前研究最多的制備方法。但是，現(xiàn)有技術(shù)合成的超順磁性納米微球穩(wěn)定性較差，容易團(tuán)聚，限制了這種超順磁性納米微球的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，有必要提供一種穩(wěn)定性較好，不容易團(tuán)聚的超順磁性納米微球極其制備方法，以及采用該超順磁性納米微球的磁共振造影劑。

一種超順磁性納米微球，包括鐵氧化物核和包裹在所述鐵氧化物核表面的葡聚糖外殼，所述鐵氧化物核的外表面被絡(luò)合劑改性，所述絡(luò)合劑為羧酸或羧酸鹽。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述超順磁性納米微球的粒徑為5nm～50nm，所述超順磁性納米微球中的鐵含量占總質(zhì)量的百分比為3%～40%。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述葡聚糖外殼的材料為右旋糖酐10、右旋糖酐20或右旋糖酐40。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述羧酸為檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、草酸或乙二胺四乙酸，所述羧酸鹽為檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽或乙二胺四乙酸鹽。

一種超順磁性納米微球的制備方法，包括如下步驟：

將葡聚糖溶液的溫度維持在-10℃～10℃的同時(shí)通入保護(hù)氣體除氧，接著加入鐵鹽、亞鐵鹽和絡(luò)合劑，混勻后調(diào)節(jié)pH為10～12，得到混合溶液；

將所述混合溶液升溫到100℃～300℃并維持30min～300min，得到熟化后的混合溶液；以及

將所述熟化后的混合溶液進(jìn)行固液分離后保留固體，所述固體即為所述超順磁性納米微球，所述超順磁性納米微球包括鐵氧化物核和包裹在所述鐵氧化物核表面的葡聚糖外殼，所述鐵氧化物核的外表面被絡(luò)合劑改性。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，通保護(hù)氣體除氧的操作中，所述保護(hù)氣體為氮?dú)饣驓鍤猓霰Ｗo(hù)氣體的流量為0.18L/min～0.6L/min，所述除氧的時(shí)間為20min～50min。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述鐵鹽為氯化鐵、硫酸鐵或羧酸鐵，所述亞鐵鹽為氯化亞鐵或硫酸亞鐵。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，得到混合溶液的操作中，所述葡聚糖溶液的溶質(zhì)、所述鐵鹽和所述亞鐵鹽的質(zhì)量和、所述絡(luò)合劑三者的質(zhì)量比為30～60：1.5～3：0.5～2；所述鐵鹽和所述亞鐵鹽的質(zhì)量比為2～2.8。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，將所述熟化后的混合溶液進(jìn)行固液分離的操作中，采用超濾、透析或離心沉淀的方法完成固液分離。

一種磁共振造影劑，包括上述的超順磁性納米微球。

上述超順磁性納米微球包括鐵氧化物核和包裹在鐵氧化物核表面的葡聚糖外殼，鐵氧化物核的外表面被絡(luò)合劑改性，絡(luò)合劑為羧酸或羧酸鹽，絡(luò)合劑溶解后形成的羧酸根和鐵氧化物核中的Fe進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，提高了鐵氧化物核的穩(wěn)定性。相對(duì)于傳統(tǒng)的超順磁性納米微球，這種超順磁性納米微球穩(wěn)定性較好，不容易團(tuán)聚。

附圖說明

圖1為一實(shí)施方式的超順磁性納米微球的制備方法的流程圖；

圖2為實(shí)施例1制備的超順磁性納米微球的X射線衍射圖；

圖3（a）為實(shí)施例1制備的超順磁性納米微球的透射電鏡（TEM）圖；

圖3（b）為實(shí)施例1制備的超順磁性納米微球的動(dòng)態(tài)光散射（DLS）圖；

圖4為純四氧化三鐵紅外光譜圖；

圖5為實(shí)施例1制備的超順磁性納米微球的紅外光譜圖；

圖6（a）為實(shí)施例1制備的超順磁性納米微球經(jīng)稀釋之后在1.5T磁場下的縱向弛豫率（R1）圖；

圖6（b）為實(shí)施例1制備的超順磁性納米微球經(jīng)稀釋之后在1.5T磁場下的橫向弛豫率（R2）圖；

圖7為實(shí)施例1制備的超順磁性納米微球經(jīng)稀釋之后的體外T1磁共振成像圖。

具體實(shí)施方式