[發明專利]硝基咪唑衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410092127.0
• 申請日: 2014-03-13
• 公開（公告）號: CN103819408A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 朱海亮;孫娟;郭鳳嬌;王忻怡;錢紹松;秦潔
• 申請（專利權）人: 山東理工大學
• 主分類號: C07D233/95
• 分類號: C07D233/95;C07D403/12;A61P35/00
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明涉及一種硝基咪唑衍生物及其制備方法和用途，屬于有機合成技術領域。

背景技術

硝基咪唑類藥物對厭氧菌及原蟲有獨特的殺滅作用，已與其他抗生素聯合廣泛地應用于臨床的各個領域。其臨床應用的代表性藥物有：甲硝唑（Metronidazole,MNZ）、替硝唑（Tinidazole,TNZ）、地美硝唑（Dimetridazole,DMZ）、塞克硝唑（Secnidazole,SCZ）。基于硝基咪唑類優秀的抗菌活性，其經常被用于新藥物設計合成的中間體。

發明內容

本發明的目的是提供一種硝基咪唑衍生物及其制備方法和用途，該衍生物具有較好的抗癌活性，可以用于抗癌藥物的制備。

本發明所述的硝基咪唑衍生物，其分子結構通式如下：

其中：

當R1=R2=R4=R5=H時，R3為Cl、Br、CH₃、OCH₃、NO₂或H；

當R1=R2=R3=R5=H時，R4為F、Cl、Br或CH₃；

當R1=R2=R3=R4=H時，R5為F、Cl、Br、CH₃、OCH₃或NO₂；

當R1=N，R1=R4=R5=H時，R3為Cl；

當R1=N，R2=R3=R4=H時，R5為Cl、CH₃或OCH₃；

當R2=N時，R1=R3=R4=R5=H。

硝基咪唑衍生物的制備方法，包括如下步驟：

（1）將2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸鉀、四丁基溴化銨溶于無水乙醇中，于85℃反應10min，然后等溶液冷卻后過濾，濾出的固體用蒸餾水洗兩次，過濾，重結晶得到產物a；

（2）將產物a、鹽酸羥胺與碳酸鉀混合，溶于無水乙醇中，于90℃反應2～4小時，然后蒸干溶劑，用水和乙酸乙酯萃取，保留有機層，無水硫酸鈉干燥后蒸干得到產物b；

（3）將產物b與取代苯甲酸或取代煙酸進行反應，常溫反應6～12h，反應完全后蒸干溶劑，用水和乙酸乙酯萃取，保留有機溶劑層，無水硫酸鈉干燥后蒸干得到硝基咪唑衍生物。

2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸鉀、四丁基溴化銨的摩爾比為1:1:1-3:0.05-1，優選摩爾比為1:1:2:0.5。

產物a、鹽酸羥胺和碳酸鉀的摩爾比為1:1-10:1-3，優選摩爾比為1:6:2。

產物b與取代苯甲酸或取代煙酸摩爾比1:1-1.5，優選摩爾比為1：1。

步驟（3）中，反應溶劑為二氯甲烷，催化劑為6-氯-1-羥基苯并三氮唑（HOBT），粘合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)。

產物b、HOBT和EDC.HCl的摩爾比為1:0.05-1:1-2。

合成路線如下所示：

本發明在2,4’-二溴苯乙酮化合物的基礎上引入硝基咪唑官能團，繼而在酮基位置引入羥胺官能團并進一步在該位置引入雜環，這樣得到的化合物中有多種具有良好生物活性的官能團，期待獲得更好的抗癌活性。

與現有技術相比，本發明的有益效果如下：

本發明的硝基咪唑衍生物不僅具有較好的抗癌活性，可以用于抗癌藥物的制備，而且制備方法簡單易行，易于操作。所需原料價廉易得，產率高，后處理提純方法簡單，適合工業化生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步描述。

實施例1～21中的硝基咪唑衍生物化學結構式如下所示：

實施例1

當R1=R2=R4=R5=H時，R3為Cl時，制備步驟如下：

（1）將2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸鉀、四丁基溴化銨溶于無水乙醇中，于85℃反應10min，2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸鉀、四丁基溴化銨四者摩爾比為1:1:3:1，然后等溶液冷卻后過濾，濾出的固體用蒸餾水洗兩次，過濾，重結晶得到產物a；

（2）將產物a與鹽酸羥胺、碳酸鉀以1:8:1的摩爾比混合，溶于無水乙醇中，于90℃反應4小時。然后蒸干溶劑，用水和乙酸乙酯萃取，保留有機層，無水硫酸鈉干燥后蒸干得到產物b；