[發明專利]一種氯吡格雷片及其制備方法

有效

• 申請號: 201410091662.4
• 申請日: 2014-03-13
• 公開（公告）號: CN103877056A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 朱勤;盧山;陸毅;馬春蘭;約翰·卡特
• 申請（專利權）人: 武漢晟輝生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/4365;A61K47/12;A61K47/38;A61K47/02;A61P7/02
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 張秋越

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種氯吡格雷片及其制備方法。

背景技術

硫酸氫氯吡格雷是一種二磷酸腺苷(ADP)受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而抑制血小板相互聚集。臨床上廣泛應用于預防動脈粥樣硬化血栓形成事件:?1.心肌梗死患者（從幾天到小于35天）、缺血性卒中患者（從7天到小于6個月）或確診外周動脈性疾病的患者；2.急性冠脈綜合征的患者；3.非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經皮冠狀動脈介入術后置入支架的患者，與阿司匹林合用；4.用于ST段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯合，可合并在溶栓治療中使用。?

硫酸氫氯吡格雷的化學名稱為甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-?6,7,-二氫噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氫鹽，其化學結構式如下：

目前，國內僅3家廠家生產硫酸氫氯吡格雷片，包含賽諾菲生產的波立維(Plavix)，其規格為75mg、300mg，制劑規格是以氯吡格雷游離堿(C₁₆H₁₆ClNO₂S)?計，例如規格為75mg片劑折合為硫酸氫氯吡格雷為97.875mg。國內廠家獲批規格除75mg、300mg外，還有25mg規格，如深圳信立泰的泰嘉。

氯吡格雷片劑制備過程中存在三個技術難題：①粘沖。氯吡格雷為粘稠的油狀物，即便制備成鹽，如硫酸氫鹽，在壓片過程中也易出現粘沖的現象；②穩定性較差。氯吡格雷分子結構中含有酯鍵和手性碳，對光、熱、濕、高pH值均較敏感，容易發生降解，制備過程中也易發生手性反轉、與輔料產生相容性問題；③氯吡格雷水溶性差，制劑溶出行為難以控制，不易達到與波立維溶出曲線類似的程度。

由于氯吡格雷具有極強的吸附性，在生產過程中容易吸附在沖頭和模具表面，并且原料藥微粒之間也容易相互吸附，從而導致粘沖。為解決粘沖問題，本領域技術人員通常會在配方中添加適宜的潤滑劑加以克服，常用的潤滑劑有硬脂酸鎂、氫化蓖麻油、硬脂酸、滑石粉等。

硬脂酸鎂是常用的潤滑劑，美國專利US4847265、US4847265、中國專利201110226019.4、201010028004.2均采用硬脂酸鎂作為潤滑劑。氯吡格雷屬于噻吩[3,2-c]衍生物，酸性的氯吡格雷與硬脂酸鎂合用時會發生化學反應，從而會影響到氯吡格雷的穩定性。波立維配方中未使用硬脂酸鎂，且EP1310245也披露硬脂酸鎂會導致氯吡格雷降解為氯吡格雷酸。因此，硬脂酸鎂在氯吡格雷制劑中的應用值得商榷。

US6914141?對硫酸氫氯吡格雷制劑中潤滑劑進行了相關研究，研究發現當配方中使用硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸較硬脂酸鎂具有更好的穩定性。國內學者也對氯吡格雷制劑中的潤滑劑進行了探索性的研究，201010136423.8?采用滑石粉與液體石蠟組成的混合物作為潤滑劑，PEG?6000與氫化蓖麻油1:1組合或微粉硅膠與硬脂酸1:2組合；201110421327.2采用山崳酸甘油酯和滑石粉的混合物作為潤滑劑；201110453376.4采用蔗糖脂肪酸酯作為潤滑劑。

雖然配方是解決粘沖的主要途徑，但是制備方法同樣是解決制劑問題的重要途徑，201010106188.X?采用硫酸氫氯吡格雷粉末和微粉硅膠混合制備預混合顆粒，將微粉硅膠作為抗粘劑，所制備的預混合顆粒再與其他制劑輔料制備成片劑。所述的預混合顆粒包括或由以下成分構成：硫酸氫氯吡格雷以及包裹硫酸氫氯吡格雷的微粉硅膠，其中微粉硅膠的重量是硫酸氫氯吡格雷重量的0.5-10％；201210547125.7采用β-環糊精包裹，氯吡格雷進入其空穴中，可改善氯吡格雷的性狀。

氯吡格雷分子結構中含有酯基和手性中心，容易降解生成氯吡格雷酸，此外，濕熱環境和高壓條件（壓片）下易出現構型轉化現象，即氯吡格雷由右旋異構體轉化成左旋異構體。左旋氯吡格雷幾乎沒有抗血小板凝集的作用，其毒性顯著高于右旋氯吡格雷，并且會引發驚厥。因此在片劑生產中應盡量避免接觸水、高濕環境以提高制劑的穩定性。

WO2005/070464使用氫化植物油和羧甲基淀粉作為潤滑劑，可解決片劑中氯吡格雷降解為氯吡格雷酸的問題；EP1310245使用聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚乙二醇6000作潤滑劑，200610063151.7使用硬脂酸酯棕櫚酸甘油酯與微粉硅膠作潤滑劑，均可解決氯吡格雷右旋異構體轉化成左旋異構體。