[發明專利]一種含西羅莫司的眼用藥物組合物

有效

• 申請號: 201410090503.2
• 申請日: 2014-03-13
• 公開（公告）號: CN103860745A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 劉奕志;王延東;曾陽發;刁紅星
• 申請（專利權）人: 中山大學中山眼科中心
• 主分類號: A61K36/804
• 分類號: A61K36/804;A61P27/02;A61P37/06;A61P37/02;A61K31/436;A61K31/715;A61K31/58
• 代理公司: 北京知本村知識產權代理事務所 11039
• 代理人: 周自清

技術領域

本發明涉及醫用配制品，尤其涉及用于治療葡萄膜炎、角膜移植后排斥反應等眼部免疫性疾病的藥物組合物。?

背景技術

葡萄膜炎是一類眼內炎癥性疾病的總稱，包括發生于葡萄膜、視網膜、視網膜血管及玻璃體的炎癥，是世界范圍內的常見致盲眼病。多數葡萄膜炎是由免疫機制所引起的，其治療主要是使用免疫抑制劑，如糖皮質激素。但免疫抑制劑多為全身用藥，可導致多種副作用，一些藥物還有肝毒性、腎毒性和胃腸道反應。?

角膜移植術后約30%發生移植排斥反應，是角膜移植手術失敗的主要原因。激素治療、環孢素治療都有一定效果，但常常不能完全控制病情的發展，并引起全身和眼局部的多種不良反應。因此，研究與開發新一代高效安全免疫抑制劑已成為抑制高危角膜移植免疫排斥反應，提高手術成功率的重要方向。?

如果將免疫抑制劑制成眼局部用藥，可以使病變部位達到足夠的藥物濃度以更好地發揮療效，并且與全身給藥相比，局部給藥可以保持較低的血藥濃度，從而降低全身毒副作用的發生。?

本發明人的201210188186.9、201210188187.3號中國專利申請，是基于西羅莫司在應用于器官移植患者中顯著的免疫抑制作用，使用緩釋系統來制備西羅莫司滴眼液，應用于治療葡萄膜炎，雖有一定療效，但其藥效很不理想，同時還有較多的不良反應。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種適用于治療葡萄膜炎、角膜移植后排斥反應等眼部免疫性疾病的藥物組合物，以該藥物組合物制備的眼用制劑藥效良好，副作用小。?

本發明藥物組合物所包括的藥效組分為：西羅莫司、黃芪多糖、丹參酮ⅡA磺酸鈉、生地黃提取物。?

所述西羅莫司（Sirolimus，SRL），即雷帕霉素，是由潮鏈霉菌素（Streptomyces?hygroscopicus）產生的大環內酯類抗生素。?

所述黃芪多糖是黃芪的主要活性成分之一，是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根經提取、濃縮、純化而成的水溶性雜多糖。?

所述丹參酮ⅡA磺酸鈉是從丹參中分離出二萜醌類化合物丹參酮后經磺酸化得到的水溶性物質。?

所述生地黃提取物是按以下方法提取的：取生地黃藥材用12倍量水浸泡30?分鐘，提取時間為1.5?小時，連續提取3次，三次提取液混合、濃縮，即得。?

本發明藥物組合物適宜的配比按重量份表示為，西羅莫司1份、黃芪1～10份、丹參酮ⅡA磺酸鈉1～10份、生地黃提取物1～10份。?

本發明藥物組合物優選的配比按重量份表示為，西羅莫司1份、黃芪3～7份、丹參酮ⅡA磺酸鈉5～10份、生地黃提取物1～5份。?

本發明藥物組合物最佳配比按重量份表示為，西羅莫司1份、黃芪5份、丹參酮ⅡA磺酸鈉8份、生地黃提取物3份。?

在本發明藥物組合物中，西羅莫司具有強效的免疫抑制功能，對各種非T細胞，如B細胞、巨噬細胞、粒細胞和內皮細胞等細胞的增殖以及細胞功能都有一定的作用。在青光眼濾過手術中應用西羅莫司有顯著的抗增殖效果；將西羅莫司應用于角膜移植患者，具有抗移植排斥的效果，而且不良反應相對較少。?

本發明同時吸取中藥西制的現代科技成果，將化學藥物西羅莫司與傳統中藥合并使用，各取所長，協同作用。按中醫“肝開竅于目”理論，葡萄膜炎相當于“瞳神緊小”證，是由于濕熱內蘊，病邪隨少陽、三焦內歸肝膽；或外感風濕，郁久化熱，風濕與熱相搏，循肝經上犯清竅所致。在此理論指導下，本發明選取黃芪、丹參、地黃具有針對性的效果。?

黃芪具有扶正祛邪、滋補肝腎、滋陰降火之功效，葡萄膜炎患者用黃芪可以平衡機體陰陽，正氣旺盛，“正氣存內，邪不可干”。而且黃芪還可以增強超氧化歧化酶（SOD）活性，減輕脂質過氧損傷的作用，從而加快疾病恢復，縮短病程，減少復發。黃芪多糖是黃芪的主要活性成分之一，因其在調節機體免疫，降血糖，抗衰老方面有較強的活性而備受關注。?

丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉可降低脂質過氧化物含量，穩定生物膜，并可提高SOD活性，具有抗自由基作用。葡萄膜炎患者通過使用活血化瘀藥物擴張血管，改善葡萄膜微循環，既利于炎性物質的吸收，也可增強機體的抗病能力。丹參酮ⅡA磺酸鈉具有雙向調節作用，在治療過程中加入丹參酮ⅡA磺酸鈉等活血化瘀藥物，確可提高藥效，減少復發。?

生地黃提取物具有清熱涼血，養陰，生津之功效，還具有免疫調節作用，能提高T細胞的增殖反應能力。?