[發明專利]一種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片及其制備方法

無效

• 申請號: 201410081343.5
• 申請日: 2014-03-07
• 公開（公告）號: CN103784417A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 李家慧;顏增生;楊建勤;張成偉;張有理;周興國
• 申請（專利權）人: 重慶蕓峰藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/47;A61K31/4709;A61K47/02;A61K47/38;A61P3/06
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種藥物制劑及其制法。具體而言，本發明涉及一種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片及其制備工藝。?

背景技術

匹伐他汀鈣，英文名為pitavastatin，化學名稱為（+）-?順式{（3R,5S,6E）-7-[2-?環丙基-4-（4-?氟苯基）-3-?喹啉基]-3,5-?二羥基-6-?庚酸}?鈣。匹伐他汀鈣在酸性至中性條件下穩定性較差，在弱堿性條件下穩定，需要采用堿性物質使其溶液的pH?保持在6-8。?

匹伐他汀鈣日產化學公司和興和株式會社開發的第一個全合成的HMG-CoA?還原酶抑制劑，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一強效他汀類降脂藥物，主要用于治療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。于1999?年11?月在日本注冊，并于2003年7?月17?日首次在日本批準上市，后續相繼在韓國、泰國、中國和美國上市。國外以其臨床試驗中顯示的強大的降脂效力而被譽為“超級他汀”。?

在US6911472中將匹伐他汀鈣與制劑輔料配合，用氨基糖來調節pH至7.0-8.7，采用濕法制粒工藝，制成片劑。?

在US5356896中將匹伐他汀鈣與一種堿性穩定介質，通過濕法制粒壓片或冷凍干燥法制成膠囊或片劑。?

在US6465477中將匹伐他汀鈣與堿性試劑硅酸鎂鋁，其水溶液或懸浮液的pH為大于7但小于8。?

日本專利JP5246844中提出將匹伐他汀鈣與一種堿性介質如碳酸鈣或碳酸鈉配制成制劑。?

興和株式會社在CN?1137684C中詳細闡述了一種用堿性試劑穩定匹伐他汀鈣的藥物組合物，所用的抗酸劑是硅酸鋁酸鎂，pH調節劑是L-精氨酸或磷酸氫二鉀，其水溶液或懸浮液的pH為大于7但小于8。?

中國專利CN1709253公開了一種不需要堿性試劑穩定匹伐他汀鈣的藥物組合物，其水溶液或懸浮液的平pH為大于6但小于7。?

中國專利CN101890013?公開了用堿性試劑穩定的匹伐他汀鈣組合物，其堿性試劑選自氧化鎂，能提高含匹伐他汀鈣組合物的穩定性。?

中國專利CN10173432.2?公開了一種匹伐他汀鈣片，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀鈣、碳酸氫鈉、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、粘合劑、二氧化硅、硬脂酸鎂+?滑石粉、包衣為卡樂康包衣粉，采用濕法制粒。?

中國專利CN93100650.3?公開了含有一種β-?羥基-β-?甲基戊二酸單酰輔酶還原酶抑制劑的穩定的藥物組合物。該組合物的水溶液或分散液的pH?值至少保持在8?的堿性介質。?

????中國專利CN10173432.2，公開了一種匹伐他汀鈣片及其制備方法。是以乳糖作為填充劑，碳酸氫鈉作為穩定劑，交聯羧甲基纖維素鈉為崩解劑，不限定種類的粘合劑，以及二氧化硅為助流劑，硬脂酸鎂和滑石粉為潤滑劑，采用濕法制粒工藝制備而成。?

????中國專利CN1969849公開了一種穩定的含有匹伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法，包括主藥匹伐他汀鈣和藥用輔料，輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、堿性輔料，不含有黏合劑。?

????中國專利CN?102688206?公開了一種匹伐他汀鈣片及其制備方法，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀鈣、碳酸氫鈉、預膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、包衣為卡樂康包衣粉，采用粉末直接壓片。?

上述現有技術的匹伐他汀鈣組合物在儲存過程中仍不同程度地存在產品穩定性差，放置過程外觀發生變化，有關物質含量升高的問題，影響產品質量。在這種情況下，本發明者對匹伐他汀鈣的藥物組合物及生產工藝進行了長期的研究，結果通過在處方中加入硅酸鎂，不但能提高原料的分散均勻度，還能提高匹伐他汀鈣片的穩定性。因此，本專利提供一種穩定性好，含量均勻的匹伐他汀鈣片。另外，本發明還提供一種制備該匹伐他汀鈣片的方法，該方法工藝簡單，重現性好，可降低生產成本；所得組合物有效成分含量、溶出度均符合藥品標準。?

發明內容

本發明的目的是提供一種含硅酸鎂的匹伐他汀鈣片，在制劑工藝中加入硅酸鎂同時具有分散原料及穩定制劑的作用，可以顯著提高匹伐他汀鈣片的穩定性，適合長期儲存，臨床療效好。其制備工藝采用全粉末直接壓片，操作方便，適合工業化生產。?

本發明人在研究過程中，為了得到穩定匹伐他汀鈣片，進行了各種研究。結果發現在制劑工藝中加入硅酸鎂，不但能提高原料藥的分散均勻度，還能提高制劑的穩定性，同時采用不含潤滑劑全粉末直接壓片法壓片，可以得到穩定的、含量均勻的匹伐他汀鈣片，從而完成了本發明。?