[發明專利]一種用于利普司他汀發酵過程中的組合物

在審

• 申請號: 201410075779.3
• 申請日: 2014-03-04
• 公開（公告）號: CN103834700A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 張太鳳;邵征;楊雷;陳楊
• 申請（專利權）人: 魯南新時代生物技術有限公司
• 主分類號: C12P17/02
• 分類號: C12P17/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種用于利普司他汀發酵過程中的組合物及其制備方法，屬于醫藥化工領域。

背景技術

利普司他汀（式1化合物）是新型減肥藥奧利司他的中間體。奧利司他是一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活而發揮治療作用，失活的酶不能將食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视?。未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。

式1

奧利司他的生產有兩種方法，發酵合成法以及全合成法。全合成法生產成本比較高。發酵合成法生產成本比較低，更適合大規模生產。

US4598089、US2005089978A1涉及到的利普司他汀發酵工藝不采用流加補料以及中間補料的方法，發酵水平比較低。WO2007134836、WO2007078263涉及到的發酵工藝部分采用流加亞油酸和氨基酸的工藝，但是發酵水平比較低。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明提供一種成本低、發酵水平高的發酵補料用組合物。

本發明提供一種用于利普司他汀發酵過程中的組合物。該組合物，按重量百分計，它包括如下有效量的組分：硬脂酸2.0～7.0%，油酸14.0～30%，亞油酸61～78%，棕櫚酸5.0～7.0%。

本發明所提供上述組合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）將葵花籽油用無機堿皂化成混合脂肪酸鹽，

（2）向步驟（1）的溶液中加入有機溶劑，攪拌、過濾、洗滌得到混合脂肪酸鹽，

（3）將混合脂肪酸鹽酸化、除去水層、洗滌油層，收集油層。

其中，上述該組合物的制備方法所用的葵花籽油，其主要成分為亞油酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸酯以及棕櫚酸酯，上述該組合物的制備方法所用的市售葵花籽油應符合GB10464—2003中對于壓榨成品葵花籽油、浸出成品葵花籽油質量指標中“一級”的要求。

上述該組合物的制備方法步驟（1）中所用的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂中的一種或多種；采用堿性較強的無機堿可實現該步驟的目的，考慮到成本等因素，氫氧化鈉的性價比最高，優選地，上述該組合物的制備方法步驟（1）中所用的無機堿為氫氧化鈉。

上述該組合物的制備方法步驟（1）的反應溫度為60℃-80℃，溶液的pH＞8.0時，可在0.5-5小時的時間內實現皂化反應，發明人對反應溫度和溶液的pH值進行了優選，優選地，上述該組合的制備方法步驟（1）的反應溫度為70℃，溶液的pH＞10。

經過上述該組合物的制備方法步驟（1），實現了葵花籽油的皂化，此時的反應溶液呈現三層，最上層的少量油層，中間最多的固體層，最下層的水層，向步驟（1）的溶液中加入有機溶劑，所述上述該組合物的制備方法步驟（2）的有機溶劑為石油醚、正己烷、環己烷、正庚烷、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種，所用體積為葵花籽油的1-3倍，通過充分攪拌，過濾可實現最上層的油層和最下層的水層與中間的固體層分離，洗滌該固體層可得到混合脂肪酸鹽。發明人發現，上述該組合物的制備方法步驟（2）的有機溶劑為石油醚，所用體積為葵花籽油的1倍時，其分離油層、水層和固體層的效果最好，優選地，上述該組合物的制備方法步驟（2）的有機溶劑為石油醚，所用體積為葵花籽油的1倍。

上述該組合物的制備方法步驟（2）溶液的溫度為0℃-20℃時，固體層的固體顆粒較大，固體層吸附的油較少，可實現快速分離，上述該組合物的制備方法步驟（2）溶液的溫度為10℃時，分離效果最好，優選地，上述該組合物的制備方法步驟（2）溶液的溫度為10℃。

使用濃度為20%的鹽酸，調節步驟（3）溶液的pH＜3.0，可實現上述該組合物的制備方法步驟（3）酸化的目的，分離出水層，油層用30℃-50℃的水洗滌，收集該油層，即得該組合物。

與現有技術相比，本發明技術方案具有以下優異進步：

1）該組合物含有亞油酸，成本僅為市售亞油酸的一半。

2）使用該組合物替代發酵過程中的亞油酸，發酵效價比發明人已有專利方法CN102268466B的效價提高了12-18%。

3）本發明組合物的制備方法，原料易得，簡單易控，適宜生產。

具體實施例

以下通過實施例進一步說明本發明，但這些實施例不以任何方式限制本發明。

實施例1