[發明專利]一種有機/無機雜化載藥多孔微球的制備方法

無效

• 申請號: 201410073359.1
• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN103800292A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 何創龍;馮煒;陳良;周小軍;聶偉;仇可新
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/51;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達

技術領域

本發明屬于載藥多孔微球的制備領域，特別涉及一種有機/無機雜化載藥多孔微球的制備方法。

背景技術

微球作為新型的給藥載體，具有體積小、載體材料多樣性、生物相容性良好以及適用于多種給藥方式等特點，在提高藥物穩定性、生物利用度尤其在藥物緩釋等方面具有一定優勢。其中，多孔微球作為一種具有特殊表面形態的微小球狀實體，也逐漸被廣泛研究。多孔微球在保持傳統微球特點的同時具備一些獨特優勢，例如多孔結構使微球自身密度降低，提高球體空氣動力學性質，有助于吸入給藥，提高目標藥物分子在肺部等器官的分布，從而增加治療肺部等疾病藥物的作用時間等。

多孔微球的常規制備方法包括乳化-溶劑揮發法、相分離法和噴霧干燥法等。這些方法通常所制備的微球多孔結構不規則并且球體形態不圓整。為了有效改善所制備微球存在的這些缺點，目前在傳統制備方法的基礎上，加入發泡致孔劑來形成微球的多孔結構。常見的發泡劑有加入碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫銨等物質，在成球過程中產生氨氣或者二氧化碳，隨著氣體的產生與逸出，從而在微球中留下孔道形成多孔微球。然而，利用雙氧水作為發泡劑的基礎上，使用無機催化劑或者氧化劑使雙氧水分解產生氧氣進行微球制孔的尚沒有報道，這樣制孔的方法既高效簡單，同時可以避免使用酶等生物大分子在催化制孔過程中發生變性或者失活，控制成本。

此外，多孔微球在提高藥物穩定性，保證藥物在制備過程中不發生提前泄漏，增加球體載藥量或者減緩治療性藥物的突釋現象等方面有待提高。納米技術是21世紀戰略技術的制高點，在藥物傳輸系統領域則尤為如此。通過直接操縱單個原子或者分子來組裝或者制造具有特定功能的藥物載體在促進藥物溶解、改善藥物吸收、提高靶向性、維持藥物的物理化學和生物活性等擁有明顯優勢。因此，通過物理或化學的方法復合或者雜化，將多孔微球制備技術和納米載藥技術相結合，使多組分載體在性能上互相取長補短，產生協同效應，其綜合性能優于原組成的單一載體，滿足各種不同的給藥要求，預示著將具有廣闊的應用前景。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種有機/無機雜化載藥多孔微球的制備方法，該方法反應條件溫和，對設備要求簡單，操作方便，原材料來源廣泛，種類繁多，可用于批量生產；本發明方法所制備多孔微球載藥，具有分散性好，穩定性好，粒徑可控，長期保存和良好的生物相容性等諸多優點。

本發明的一種有機/無機雜化納米纖維載藥微球的制備方法，包括：

（1）制備載藥納米粒子；用醫用高分子聚合物和有機溶劑配制高分子聚合物溶液；

（2）將上述載藥納米粒子加入到上述聚合物溶液中，經過超聲分散、攪拌，制備成均一的混合溶液；

（3）在上述混合溶液中加入0.1～5毫升雙氧水，在冰浴條件下超聲震蕩，得到“油包水”的初乳化液；

（4）配制含有無機催化劑或者氧化劑的聚乙烯醇溶液作為外水相溶液，然后逐滴加入步驟（3）得到的“油包水”的初乳化液，經過超聲振蕩或者機械勻漿后，形成“水包油包水”的復乳化液，攪拌直至充分揮發殘余的有機溶劑，最后收集微球、冷凍干燥即得有機/無機雜化納米纖維載藥微球。

步驟（1）中所述的有機溶劑為三氯甲烷或者乙酸乙酯。

步驟（1）中所述的載藥納米粒子中的納米粒子為介孔硅納米粒子、羥基磷灰石納米粒子、介孔生物活性玻璃、碳納米管、石墨烯、氧化鐵、金納米粒子中的一種或者幾種，其納米載體結構為球體、棒狀、管狀和囊泡中的一種或者幾種，粒徑為10～500納米。

步驟（1）中所述的載藥納米粒子中的藥物為阿霉素、地塞米松、紫杉醇、羥基喜樹堿、青霉素類、頭孢菌素類、淫羊藿苷、芍藥苷、丹參酮、黃酮中的一種或幾種。

步驟（2）中所述的載藥納米粒子占醫用高分子聚合物的質量分數為0.5～15%。

步驟（4）中所述的無機催化劑或者氧化劑為次氯酸鈉、高錳酸鉀、鉻酸、鉻酸鹽、碘化鉀中的一種或者幾種。

步驟（4）中所得到的有機/無機雜化納米纖維載藥微球的粒徑為2～500微米且可控。

本發明在傳統“雙乳化”法制備微球的基礎上，利用雙氧水在催化劑或者氧化劑作用下產生的氧氣作為致孔劑，并借鑒摻雜載藥納米粒子等納米技術的優勢，將醫學上可接受的納米粒子和醫用高分子聚合物相結合，制備出雜化多孔載藥微球，達到藥物傳遞和實現藥物控制釋放的目的。

本發明的制備方法反應條件溫和，對設備要求簡單，操作方便，原材料來源廣泛，種類繁多，可用于批量生產；本發明方法所制備多孔微球載藥，具有分散性好，穩定性好，粒徑可控，長期保存和良好的生物相容性等諸多優點。