[發明專利]一種海洋真菌來源的Azaphilones化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410072154.1
• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN103910708A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 李靜;楊鑫;劉嵐;林永成;岑穎洲;陸勇軍;何磊;袁潔;李雋;何建國
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D311/76
• 分類號: C07D311/76;A61K31/352;A61P35/00;C12P17/06;C12R1/80
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明屬于藥物化合物技術領域，具體涉及一種海洋真菌來源的Azaphilones化合物及其制備方法和應用。?

背景技術

紅樹林是熱帶、亞熱帶海灣、河口泥灘上特有的常綠灌木和小喬木群落，具有呼吸根或支柱根，一般分布于高潮線與低潮線之間的潮間帶。在中國，紅樹林主要分布在海南島、廣西、廣東和福建。作為海洋真菌中的第二大類群，紅樹林真菌由于生長條件獨特，活性代謝產物非常豐富，在海洋資源開發方面有著重要的意義。目前科學家已從其里面的各種內生真菌代謝產物中分離出很多結構新穎、有顯著活性的化合物，許多已進入臨床試驗階段。?

癌癥是嚴重威脅人類生命的常見病和多發病。研發高效、低毒、特異性強的新型抗癌藥物是當今抗腫瘤藥物研究的重要方向。海洋天然產物作為藥物先導化合物的重要來源之一，對新型藥物的研發有著重要的作用。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種海洋真菌來源的Azaphilones化合物。所述Azaphilones化合物是從一種南海紅樹林內生真菌菌核青霉Penicillium?sclerotiorum.SJ?0167中分離得到的，該化合物對乳腺癌細胞（MDA-MB-435）、肝癌細胞(HepG2)、結腸癌細胞（HCT-116）和肺腺癌細胞（A549）均表現出較好的抗癌活性，可應用于制備抗癌藥物。?

本發明的另一個目的是提供上述Azaphilones化合物的制備方法。?

本發明還有一個目的是提供上述Azaphilones化合物的應用。?

本發明的上述目的通過如下技術方案予以實現：?

一種Azaphilones化合物，其結構式如式（I）所示：

。

本發明所用的真菌菌核青霉Penicillium?sclerotiorum.SJ?0167是從南海紅樹林內分離出的一種內生真菌，分類命名為菌核青霉Penicillium?sclerotiorum，該菌株已在中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心（CGMCC）保藏，保藏日期是2013年12月23日，保藏號是CGMCC?NO:?8628；保藏單位地址為：北京市朝陽區北辰西路1號院3號中國科學院微生物研究所。?

上述Azaphilones化合物的制備方法，包括如下步驟：?

S1.?真菌Penicillium?sclerotiorum.SJ?0167菌株接入種子培養基，搖床培養，得到種子培養液；

S2.?將種子培養液接入發酵培養基中，靜置培養得發酵物；

S3.?將發酵物用甲醇浸泡提取，甲醇提取液濃縮后經乙酸乙酯萃取、濃縮，得到浸膏，再經層析分離，得到式（I）化合物。

步驟S1所述種子培養基采用本領域常規的GYT培養基即可，室溫培養5~7天；常規GYT培養基的組成按重量比為：葡萄糖18~23g，蛋白胨4~5g，酵母膏1~2g，海鹽55~65g，水1.5~2L。步驟S1所述搖床培養是室溫下，搖床轉速100~150rpm，培養時間為5~7天。?

作為一種優選方案，上述制備方法中，步驟S2所述發酵培養基為固體大米培養基，其組分為：大米50~70g，海鹽1.5~2g，水50~70mL。步驟S2所述靜置培養的時間為1~2個月，靜置培養的溫度為室溫。?

作為一種優選方案，上述制備方法中，步驟S3所述甲醇的用量為與發酵物等體積；乙酸乙酯的用量為甲醇用量的1/3；所述浸膏用硅膠柱進行層析分離，硅膠柱進行層析分離時分別用10：0、9：1、8：2、7：3、6：4、5：5、4：6、3：7、2：8、1：9和0：10的石油醚-乙酸乙酯梯度淋洗。將9：1、8：2及7：3的石油醚-乙酸乙酯洗脫部分合并，經過葡聚糖凝膠Sephadex?LH-20層析，用體積比為2：1：1的石油醚-二氯甲烷-甲醇為洗脫劑進一步洗脫，再經過HPLC，用體積比為9：1的甲醇-水為洗脫劑純化，即得式（I）化合物。?

所述硅膠柱為本領域常規的硅膠柱即可，目數約為200~300目。?

本發明分離得到的Azaphilones化合物具有抑制癌細胞增殖的作用，因此可用于制備抗癌藥物。?

所述抗癌包括抗乳腺癌、抗肝癌、抗結腸癌或抗肺腺癌。?

本發明具有如下有益效果：?